[Gene of the Week] 면역 연구에서 인기 있는 유전자인 Fcgrt
Cyagen 칼럼 <Gene of the Week>는 매주 인기 연구 분야에 따라 유전자 하나를 소개해 드리며, 유전자 기본 정보, 연구 개황과 응용 배경 등을 자세히 소개하며 과학 연구의 효율성 향상에 도움을 드립니다. 각계의 지속적인 관심을 부탁 드립니다. 오늘 설명하고자 하는 주인공은 유전자 Fcgrt입니다.
FcRn의 구조
면역 글로불린의 5가지 유형(IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) 중 IgG 함량이 간 혈청 내에서 가장 높습니다(Ig의 약 75% 차지). IgG는 신체의 병원체 및 항독소의 중요한 구성 요소이며 신체의 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다. 또한, IgG는 산모에서 태아로 전달되어 태아가 단기 수동 면역 능력을 얻을 수 있는 항체로 알려져 있습니다. IgG의 특정 수송은 neonatal Fc receptor (FcRn)에 의해 매개됩니다. FcRn은 IgG와 알부민이 세포에서 '분해되지 않도록' 보호함과 동시에 이들을 혈액 순환으로 다시 방출합니다. 이 중 Fcgrt 유전자는 FcRn 단백질의 알파 중쇄를 암호화 합니다.
FcRn은 다른 Fc 수용체와 달리 MHC 클래스 I 분자와 유사한 구조를 가지고 있으며 하나의 α 중쇄(Fcgrt 유전자에 의해 암호화됨)와 하나의 β2-마이크로글로불린(β2m)으로 구성된 이종이량체 입니다. FcRn과 IgG의 결합은 IgG의 Fc 말단의 CH2-CH3 힌지 영역을 통해 수행됩니다. 또한, 비평형 조건에서는 FcRn과 IgG는 1:1의 비율로 결합하고, 평형(equilibrium) 조건에서는 FcRn과 IgG는 2:1의 비율로 결합하며, 알부민은 다른 부위에서 1:1의 비율로 FcRn과 결합됩니다.
위 그림: 인간 IgG1(녹색)은 Fc-말단 CH2-CH3 도메인을 통해 FcRn α2(빨간색) 및 β2M(파란색)의 N-말단에 결합됩니다. 인간 혈청 알부민(보라색)은 다른 결합 도메인에서 FcRn과 결합됩니다. 아래 그림: 평형 조건에서 FcRn과 IgG는 2:1의 비율로 결합하고 알부민은 다른 부위에서 1:1의 비율로 FcRn과 결합됩니다.
FcRn의 수송 보호 메커니즘
FcRn은 신체의 많은 조직에 있는 상피 세포, 내피 세포 및 다양한 면역 세포(예: 단핵 대식세포)에서 널리 발현됩니다. 그 중 혈관내피세포는 FcRn가 IgG의 이화를 방지하는 주요 부위입니다. 이러한 장소에서 FcRn과 혈액의 접촉 면적은 매우 큽니다. 혈관 내피 세포가 혈청 내 단백질을 다량 세포내이입 할 경우, FcRn은 IgG를 효과적으로 가로채어 혈액 순환으로 되돌림으로서 혈청 내 IgG의 반감기를 연장시킵니다. FcRn과 IgG의 결합은 pH 의존적 입니다. 이들은 산성 조건(pH6.0-6.5)에서만 결합하고 중성(pH7.0-7.5) 조건에서는 해리됩니다. 따라서 산성화된 엔도솜에서 IgG는 FcRn과 효과적으로 결합하여 FcRn에 이어 세포막 표면으로 수송됩니다. 세포외 혈액의 pH는 약알칼리성(pH7.35-7.45)이기 때문에 IgG는 FcRn에서 해리되어 혈액 순환계로 '회수'됩니다. 또한, 혈청 알부민에 대한 FcRn의 보호 기전은 IgG와 동일하여 pH 의존적 입니다. 그리고 인간 혈청에서 SA의 반감기는 약 20일 정도로 매우 깁니다.
FcRn은 혈관 내피세포와 순환중의 단핵세포에서 모두 발현됩니다. 이러한 세포들은 세포내이입 작용을 통해 혈청중의 IgG를 세포속으로 흡수하고, IgG와 FcRn은 산성화된 엔도솜에서 결합됩니다. FcRn에 결합하지 못한 단백질은 리소좀에서 분해되고, FcRn에 결합된 IgG는 다시 혈액 순환으로 방출되어 반감기를 연장합니다.
FcRn의 수송 보호 메커니즘을 이용하여 약물의 반감기 연장
많은 약물들은 IgG 및 SA에 대한 FcRn의 보호 메커니즘을 이용하고, IgG의 Fc 또는 SA와 융합/커플링하여 혈청 반감기를 연장하고 약동학을 개선합니다. 또는 더 나아가 Fc 및 SA를 변형시켜 FcRn에 대한 결합 능력을 증가시킨 다음 약물과 융합/커플링 시킵니다. 예를 들어, 건선 치료제 아메비브(알레파셉트), 류마티스 관절염 치료제 엔브렐(에타너셉트), 면역성 혈소판감소증(ITP) 치료제 엔플레이트(로미플로스팀) 등은 모두 hIgG1의 Fc와의 커플링을 통하여 혈청 반감기를 연장하는 목적을 달성합니다. 또한 제2형 당뇨병 치료제인 탄제움(Albiglutide), B형 혈우병 치료제인 알부트레페노나코그 알파(Idelvion) 등은 SA와 커플링해 약물의 혈청 반감기를 연장합니다.
그림 3. FcRn 보호 메커니즘을 이용하는 각종 융합단백질의 개략도[3]
(a) 전장 IgG1, (b) 알부민, (c) Fc와의 융합, (d) 단량체 Fc와의 융합, (e) 단량체 Fc의 CH2 및 CH3과의 융합, (f) 변형 후, 더 강한 FcRn 결합력을 갖는 어피바디와 융합, (g) IgG Fc-바인딩 펩타이드(FcBP)와 융합
결론
IgG 및 SA는 FcRn(pH 의존성)과의 결합을 통하여 분해를 방지할 수 있으며 순환계로 '회수' 됩니다. 연구원들은 이 메커니즘을 이용해 약물을 수정하여 혈청 반감기를 연장시킵니다. 또한 다른 관점에서 FcRn을 표적으로 하는 억제제는 IgG에 대한 보호 효과를 제거하여 자가항체로 인한 자가면역 질환을 치료 할 수도 있습니다. 현재, 이미 다양한 FcRn 억제제가 임상 시험 단계에 처해 있습니다. 예를 들어, 네덜란드 생명공학 회사인 Argenx의 Efgartigimod는 전신성 중증 근무력증(gMG) 치료를 위해 이미 임상 3상을 진행 중 이며 UCB회사의 Rozanolixizumab도 gMG 및 ITP 치료를 위한 임상 3상을 진행 중 입니다. 가까운 시일 내에 효과적인 약물이 더 많이 출시되어 환자들에게 좋은 소식이 되길 바랍니다.
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