우울증은 어떻게 항바이러스 면역력에 영향을 미칩니까?

Cyagen Technical Content Team | March 01, 2023

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콘텐츠

01 연구재료와 방법 02 기술 노선 03 연구 결과 04 연구결론 05 Cyagen의 마우스 모델 구축

좋은 감정은 건강한 신체 상태를 유지하는 데 매우 중요합니다. 최근 몇 년 동안 우울증은 일반적인 감정 변동 및 일시적인 감정 반응과 달리 심각한 공중 보건 문제가 되었으며 우울증이 반복적으로 발병하여 중등도 또는 중증도에 도달하면 심각한 건강 문제가 될 수 있습니다. 중증우울증(MDD) 환자의 약 15%가 자살로 사망한다.

우울증은 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 뿐만 아니라 다른 관련 질병을 유발하거나 악화시킵니다. 이전 연구에서는 우울증이 SARS-CoV-2 및 HIV 감염 후 질병의 진행과 관련이 있음을 발견했으며 중증 우울증 환자는 대상포진 바이러스에 감염될 위험이 더 높아 질병이 바이러스 감염에 대한 환자의 감수성을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 그러나 우울증이 항바이러스 선천 면역 신호에 어떻게 영향을 미치는지 아직 명확하지 않다.

최근 중국 쑤저우(苏州) 대학 연구팀은 우울증으로 인한 항바이러스 면역기능 장애의 메커니즘을 규명했다. 중요하게도, 그들은 진통제인 Meptazinol이 우울증 환자의 항바이러스 면역을 향상시킨다는 것을 발견했습니다. 이번 연구 성과는 <Cell Research> 7월 12일자에 발표됐다.

연구재료와 방법

이 연구에서 연구자들은 중증 우울증 환자의 혈액 샘플을 수집하고 우울증 마우스 모델을 확립했습니다. 동시에 그들은 Ahi1^-/- 생쥐와 Otud1^-/- 생쥐(이 중 Otud1^-/- 생쥐는 Cyagen에서 제공)를 사용했습니다. QRT-PCR, Western blot 및 RNA 시퀀싱 분석을 통해 차등 유전자 표현 분석을 수행합니다. TCID50 분석과 바이러스 반점 실험을 통해 바이러스 감염 상태를 분석한다.

기술 노선

우울증은 대식세포에서 AHI1 감소로 이어진다
AHI1 결핍은 IFN-I 신호 전도와 항바이러스 면역력을 약화시킨다
AHI1은 Tyk2 단백질 수준을 유지하기 위해 OTUD1을 모집합니다
우울증은 AVP의 분비를 촉진하여 AHI1의 발현을 억제한다
Meptazinol은 AHI1 발현을 촉진하고 항바이러스 면역력을 강화

연구 결과

1.AHI1 결핍은 항바이러스 면역력을 약화시킨다

항바이러스 선천 면역은 바이러스 감염에 대한 첫 번째 방어선입니다.감염 후 신체가 선천적으로 면역화된 세포의 패턴 인식 수용체(PRR)는 바이러스의 병원성 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하여 I형 인터페론(IFN-I)의 발현을 유도할 수 있다. 과거 연구에 따르면 Abelson 보조단백질 통합점 1(AHI1) 단백질의 결핍은 우울증과 관련이 있는 것으로 나타났다.이 단백질은 시상하부와 아몬드핵뿐만 아니라 대식세포 등 여러 세포 유형에도 존재한다.

연구원들은 중증 우울증 환자의 말초 혈액 단핵구와 대식세포에서 AHI1 발현이 감소한다는 것을 발견했으며,마찬가지로 우울증 마우스 모델의 폐와 간 조직에서도 AHI1 발현이 감소했습니다. AHI1 녹아웃(Ahi1^-/-) 마우스에서 연구자들은 이 마우스가 바이러스 감염에 더 취약하고 더 심각한 조직 손상을 나타냄을 발견했습니다.이러한 결과는 우울증이 신체의 여러 조직에서 AHI1의 발현을 감소시켜 숙주의 항바이러스 능력을 약화시킬 수 있음을 시사합니다.

연구자들은 AHI1 결핍이 항바이러스 선천 면역에 어떻게 영향을 미치는지 추가로 조사했습니다. 시퀀싱 결과 AHI1 결핍이 인터페론 자극 유전자(ISG)의 발현을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났으며,이는 AHI1이 IFN-I 유도 신호 강도와 세포 항바이러스 활성을 조절할 수 있음을 나타냅니다. Ahi1^-/-마우스 여러 조직의 ISG 기본 표현은 대조군 마우스보다 훨씬 낮으며 우울증 마우스 모델의 ISG 기본 표현과 IFN-I 유도 표현 수준도 현저히 낮아졌다(그림 1).이러한 결과는 IFN-I 신호 전달을 유지하는 데 AHI1의 중요한 역할을 보여주며, AHI1 결핍은 항바이러스 선천 면역을 약화시킵니다.

그림 1. AHI1의 결핍은 IFN-I 신호 전달과 항바이러스 선천 면역력을 약화시킨다

AHI1이 IFN-I 신호 전달을 조절하는 메커니즘

그 후 연구자들은 AHI1이 IFN-I 신호 전달을 조절하는 메커니즘을 탐구했습니다. 그들은 AHI1이 세포에서 Tyk2 단백질의 발현 수준을 엄격하게 조절할 수 있음을 발견했습니다.Tyk2 는 Janus 키나아제 (JAK) 가족의 일원으로, Tyk2 는 IFN-I 신호 활성화의 핵심 성분으로 여겨진다. 잠재적인 AHI1 상호작용 단백질의 질량 분석을 통해 연구자들은 deubiquitinating enzymes OTUD1의 녹아웃이 AHI1 매개 Tyk2 단백질의 발현 상향 조절(Otud1^-/- 생쥐는 Cyagen에서 제공)을 유의하게 억제한다는 점에 주목했으며 추가 분석은 OTUD1이 AHI1 의존적 방식으로 Tyk2 단백질의 유비퀴틴화 변형을 조절하여 Tyk2 단백질의 안정성을 유지한다는 것을 보여주었습니다.

호르몬과 내분비 기능의 변화는 중증 우울증의 발달에 매우 중요합니다. 따라서 후속 분석의 초점은 호르몬에 있습니다. 그들은 우울증이 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 시스템에서 항이뇨호르몬antidiuretic hormone(AVP)의 분비를 촉진하여 말초 혈액에서 AVP 수치를 유의하게 증가시킬 수 있음을 발견했습니다. AVP는 마우스에서 AHI1의 발현을 하향 조절합니다. AHI1 감소는 Tyk2에 대한 OTUD1의 결합을 방해하여 Tyk2의 유비퀴틴화 및 분해를 촉진하고 IFN-I 신호 전달을 억제하며 궁극적으로 숙주의 항바이러스 선천 면역을 약화시킵니다.

Meptazinol은 항바이러스 면역력을 증강시킨다

일부 임상 약물을 스크리닝한 후 연구자들은 진통제인 멥타지놀(meptazinol)이 대식세포에서 Ahi1 mRNA의 발현을 유의하게 촉진할 수 있음을 발견했습니다. 동시에 멥타지놀(meptazinol)은 AHI1 및 Tyk2 단백질의 수준을 상향 조절하고 ISG의 발현을 촉진할 수 있습니다. 이러한 결과는 멥타지놀(meptazinol)이 AHI1 발현을 촉진하여 Tyk2 단백질 수준을 상향 조절함으로써 숙주의 IFN-I 신호 전달 및 항바이러스 활성을 향상시킨다는 것을 시사합니다.

연구원들은 이어 우울증 쥐 모델에서 체내 실험을 진행했다.멥타지놀(meptazinol)을 주사한 뒤 쥐의 체내 AHI1 과 Tyk2 단백질 표현량이 증가하고 ISG 표현량이 높아지면서 우울증 쥐가 바이러스 공격에 더 잘 저항할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 우울증 생쥐에 멥타지놀(meptazinol)을 사용하면 우울증 매개 항바이러스 면역 억제를 크게 살릴 수 있음을 알 수 있다.

연구결론

그림 2. 우울증 매개 항바이러스 면역기능 장애 모델

전반적으로,이 연구는 우울증이 AVP의 증가를 촉진하고 대식세포에서 AHI1 감소를 유도하여 deubiquitinating enzymes OTUD1 매개 Tyk2 단백질의 안정성을 파괴하고 IFN-I 신호 전달 및 숙주 항바이러스 면역 방어를 약화시킨다는 것을 보여줍니다(그림 2). 중요한 것은 멥타지놀(meptazinol)이 AHI1 표현을 올리고 우울증 개인의 항바이러스 면역력을 강화할 수 있다는 연구결과도 나왔다. 이 연구는 우울증 환자의 항바이러스 면역력 향상과 삶의 질 향상을 위한 새로운 전략을 제공한다.

Cyagen의 마우스 모델 구축

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