Nature Immunology: 신경조절 펩타이드B, 염증성 질환 치료 가능
연구 배경
세계보건기구의 추산에 의하면 전세계에 대략 20억 명의 사람들이 연충에 감염되었으며 이는 영양실조, 생장결함, 인지장애와 만성면역계 질환을 야기할 수 있다. 구충제는 단기간 효과가 있을 뿐 치료 후 몇 개월 안에 다시 감염될 확률이 높다. 사람들은 보편적으로 II형 세포인자의 응답은 기생충의 면역을 촉진하고 조직 복구를 활성화시킨다고 알고 있다. 그러나 그 메커니즘에 대한 이해가 부족해 지속적인 면역 치료법은 없는 상태이다.
미국 뉴저지주립대학교 Mark C. Siracusa 박사가 이끄는 연구팀은 최근에 신경조절 펩타이드B(NMB)의 발현에 II형 면역응답이 어떻게 관여하는지를 연구하였으며 이 단백질은 과도하게 활발한 면역응답과 파괴성 염증을 방지할 수 있다. 이 성과는
외주 호염기성세포(basophils)의 수가 증가하는 것은 II형 세포인자 반응이 아주 보수적이라는 특징다. 서로 다른 환경에서 호염기성 세포는 여러 가지 기능을 발휘한다. 또 항연충 면역 응답에도 작용하지만 아직 그 기능은 명확하지 않다. 이전 연구에서는 브라질 구충(Nippostrongylus brasiliensis) 감염으로 호염기성 세포가 증가했다는 사실이 밝혀졌지만 아직 구체적인 기능에 대해서는 알려진 바가 없다.
이 연구에서 Siracusa 박사와 동료는 브라질 구충의 유충이 폐 조직을 떠난 뒤 유도된 호염기성 세포가 폐에 축적됐다고 보고했으며, 이는 호염기성 세포가 감염조직의 유착을 촉진함으로써 기생충에 직접적으로 작용하지 않고 숙주를 보호할 수 있음을 시사한다.
호염기성 세포의 결핍으로 염증 증가
연구진은 II형 염증반응에서 호염기성 세포의 역할을 명확히 하기 위해 브라질구충을 이용하여 마우스에 감염시켜 호염기성 세포를 폐조직에 축적하도록 유도하였다. 그들은 호염기성 세포가 결핍된 상태에서 마우스의 폐 병리학이 변화하는 것을 발견했고 그 특징은 점액 증가와 염성세포 침윤(그림 1)이다. 이를 통해 그들은 호염기성 세포가 감염으로 인한 II형 세포인자 반응을 제한하고 브라질 구충에 감염된 후 폐기능을 유지하는 데 도움을 줄 수 있다고 가정했다.
그림1. 브라질 구충 감염 7일 후 폐 병리학
이전 연구에 보면 호염기성 세포는 II형 고유 림프구(ILC2)와 통신해 활성화 상태를 변화시킨다는 결과가 있다. 하여 그들은 호염기성 세포 결핍 동물의 ILC2 반응을 보려고 했다. 이들은 호염기성 세포가 감소했을 때 마우스의 기관지 폐포관세액과 폐조직에서 ILC2가 증가한다는 것을 발견했다. 후속 기능 결실와 기능 획득 실험에서 호염기성 세포가 브라질 구충에 감염된 후 폐 ILC2에 대해 마이너스 조절 작용을 한다는 것이 밝혀졌다.
연구진은 이후 RNA측정을 통해 호염기성 세포가 결핍된 상태에서 마우스 ILC2의 NMB 수용체(NMBR)가 현저히 낮아졌다는 사실을 밝혀냈다. NMB는 신경조절 펩타이드 가족 구성원으로 포유동물의 중추신경계, 폐, 위장, 지방조직에서 발현된다. 흥미로운 것은 낭포 대식세포의 NMBR 발현은 그대로이며, 호염기성 세포가 세포 특이성의 방식으로 NMBR 발현을 조절하여 ILC2 반응을 조절하는 것으로 표명됐다(그림 2).
그림 2. 브라질 구충 감염 7일 후, ILC2 또는 폐포 대식세포의 표면 NMBR 발현
NMB는 II형 염증반응의 강력한 억제제
NMB가 II형 세포인자에 반응하는 음성조절인자로 작용 여부를 연구하기 위해, 연구진은 브라질 구충을 이용하여 야생형 마우스를 감염시킨 후 이어서 rNMB로 처리하였다. 놀랍게도 야생형 마우스는 처리 후 ILC2 반응저하와 호산성 세포가 증가했다. 또한 rNMB 처리된 마우스는 폐포 파괴가 증가하고 점액 발생이 감소하는 것으로 나타나 대조군 마우스처럼 효과적으로 연충을 제거할 수 없었다(그림 3). 이러한 기능획득 실험은 나아가 NMB이 II형 염증의 강력한 억제제로 사용될 수 있다는 것을 확인시켜 줬다.
그림 3. PBS 또는 rNMB 처리된 마우스의 H&E 염색 및 PAS 염색 결과
이밖에 이들은 NMB이 면역세포의 활성화 상태를 바꿀 수 있는지도 알고자 했다. 이들은 Cyagen에 의뢰하여 NMBR-floxed 마우스를 생성하였고 Vav-iCre 마우스와 교잡하여 Cd45+ 세포상의 NMBR 발현을 제거하려고 했다. 호염기성 세포의 결핍과 유사하게 브라질 구충 감염 후 7일째 되는 날에 NMBR loxP/loxP×Vav-iCre+마우스 폐에 Il4, Il5, Il13의 발현이 증가하였다. 하여 이들은 면역세포의 NMB-NMBR 신호가 브라질구충이 유도하는 염증을 정확하게 조절하는 데 필수적이라고 여겼다.
그렇다면, NMB은 ILC2에 직접적으로 작용하는가? 이를 검증하기 위해 그들은 대조군 마우스와 호염기성 세포 녹아웃 마우스에서 폐 ILC2를 선별하여 24시간 체외에서 배양했다. rNMB를 추가 후 대조군 마우스 ILC2에서 생성하는 IL-5와 IL-13는 현저히 낮아졌지만, 호염기성 세포 녹아웃 마우스에서는 ILC2가 NMB 자극에 반응하지 않았다. 이러한 데이터는 NMB가 ILC2 활성화 상태를 직접 바꿨다는 것을 설명하며 호염기성 세포가 이 과정을 조절했음을 표명한다.
연구진은 논문에서 "우리의 연구는 종전의 미지의 제어 통로를 발견했으며 그중에서 NMB가 ILC2의 세포 분비를 억제하고 호염기성 세포는 또 ILC2 응답 억제에 필요한 전환 스위치 역할을 담당한다. 중요한 것은 연구 결과 NMBR이 몇 가지 면역세포(CD4+ T세포와 폐포 대식세포 포함)에서의 발현을 확정하였으며 다른 모델 시스템에서의 해당 통로를 계속 연구할 필요가 있다는 점을 부각하였다는 점"이라고 밝혔다.
연구 결론
결론적으로 이 연구는 호염기성 세포의 항연충 면역 조절작용을 밝혔으며, NMB가 II형 염증반응에 강력한 억제제로 사용될 수 있음을 명확히 했다. 향후, 천식과 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함한 II형 면역응답 관련 질환의 치료를 바꿀 수 있을 것으로 기대된다.
원문 검색
Inclan-Rico, J.M., Ponessa, J.J., Valero-Pacheco, N. et al. Basophils prime group 2 innate lymphoid cells for neuropeptide-mediated inhibition. Nat Immunol (2020). DOI:https://doi.org/10.1038/s41590-020-0753-y
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