흔히 볼 수 있는 알츠하이머 생쥐 모델에는 어떤 것들이 있나요? AD질환 임상연구

‘알츠하이머는 공원에서 산책하는 것과 같다. 다만 알츠하이머병에 걸린 후 우리 공원은 항상 변한다.’ 영국의 저명한 판타지 소설가 Terry Pratchett은 말년에 확진 판정을 받은 뒤 그의 저술에서 이렇게 표현했다.

알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 진행성 인지장애가 주요 증상인 신경퇴행성 질환으로 노년기에 가장 흔한 치매 유형 중 하나입니다. 환자는 처음부터 질문을 반복하고 이것저것 하다가 계속 길을 잃고 헤매다가 결국 스스로 생활하기 어려운 전면적인 쇠퇴 상태로 발전합니다. 현재 사회에서 환자 수가 급증함에 따라 질병 예방 및 치료 과정을 가속화하는 것이 시급합니다.

AD질환 임상연구

AD의 임상 증상은 주로 기억 장애, 언어 장애, 수행 기능 장애, 시공간 기능 장애, 주의력 장애와 같은 고급 인지기능 손상과 감정 행동 변화 및 정신 증상과 같은 비인지 기능 장애를 포함합니다[1]. 그 원인과 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 현재 주류 견해는 AD의 특징적인 병리학적 변화는 뇌에 β-아밀로이드(Aβ)가 비정상적으로 침착되어 아밀로이드 플라크(senile plaques)를 형성하고 Tau 단백질이 비정상적으로 응집하여 신경섬유 엉킴을 형성하는 것이며, 둘의 출현은 결국 뇌 뉴런의 세포자멸사와 시냅스 기능 장애로 이어집니다.

일반적인 AD 마우스 모델

이 질병에 대해 현재 승인된 일부 약물은 질병의 진행을 완화하는 효과가 없습니다. 이러한 약물이 없는 현상은 현재 동물 질병 모델이 알려진 발병 과정과 병리학적 특성의 전모를 완전히 시뮬레이션하지 못해 발병 기전을 완전히 이해하기 어렵기 때문입니다.

Ⅰ 노화 쥐 모델

노화는 AD 발병의 핵심 요소이며, 노화 마우스 모델은 노화를 AD의 원인으로 하여 다양한 수단을 통해 동물의 노화(자연노화 포함)를 촉진하거나 유도하여 동물 모델을 구축합니다.

1. 자연노화모델

초기 AD 연구에서 학자들은 생후 1-2개월 된 쥐를 생후 18-24개월까지 일상적으로 유지하여 노화 동물 모델을 구성했습니다. 이 생쥐는 모델링이 간단하고 노화기에 뇌내 뉴런의 변성, 행동 및 기억 장애와 같은 임상 환자와 유사한 다양한 병리학적 특성을 가지고 있습니다. 그러나 모델링 기간이 길고 섭식 주기가 일반적으로 15개월을 초과하며, 생쥐는 고령기에 접어들면 다른 노화 질환이 발생하기 쉽고, 생쥐의 건강 상태가 좋지 않아 사망하기 쉽고 개체군의 상태를 일관되게 유지하기 어렵습니다.

2. D-갈락토오스 유도 노화 모델

D-갈락토오스는 세포의 노화와 세포자멸사를 가속화하여 궁극적으로 신체가 자연 노화 특성을 갖도록 할 수 있습니다. D-갈락토오스를 피하 주사한 지 몇 주 후, 학습 및 기억력 저하, 행동 지연, 뉴런 수 감소 및 뇌 조직에서 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 SOD 활성 감소와 같은 유사한 특성을 나타내도록 쥐를 유도할 수 있습니다.

3. 빠른 노화 모델

이러한 모델은 주로 SAMP8 마우스 모델을 말하며, 현재 고령화 질병 연구에 널리 사용되어 왔으며, SAMP8 마우스는 6개월령 이후 노화 가속기에 진입하여 학습 기억 감퇴 및 Aβ 침착과 같은 연령 관련 AD 임상 특성을 나타낼 것입니다. 생쥐는 섭식 주기가 짧고 노화 특성이 뚜렷하다는 장점이 있지만 번식력이 좋지 않고 가격이 다른 모델 생쥐보다 비싸다.

노화 모델은 AD의 퇴행성 병변 과정을 더 사실적으로 재현할 수 있지만 노화는 AD 발병의 위험 요소일 뿐이며 늙은 쥐가 반드시 AD 질환을 나타낸다는 보장은 없으므로 노화 동물 모델은 실제로 AD 모델을 대체할 수 없습니다.

Ⅱ Aβ 유도 AD 모델

Aβ 유도 AD 모델은 해마의 CA1 영역 또는 측뇌실에 Aβ 단편을 주사하여 생쥐의 뇌에 Aβ 침착을 유도하여 아밀로이드 플라크(senile plaques)를 형성합니다. 쥐는 명백한 뇌 Aβ 침착, 아밀로이드 플라크(senile plaques) 주변 성상교세포(Astrocyte) 증식, 쥐 행동 정체, 학습 및 기억 및 인지기능 장애와 같은 AD 병리학적 징후를 가지고 있습니다. 그러나 모델링 과정은 기술적 난이도가 높고 Aβ에 의해 유도된 병리학적 증상은 AD 환자의 뇌 확산 상태보다 주사 부위에 축적되기 쉽습니다.

Ⅲ 유전자 편집 마우스 모델

현 단계에서 연구에 사용된 AD 쥐 유전자 편집 모델은 주로 인간 AD 관련 유전자를 형질전환을 통해 쥐 게놈으로 전달하여 쥐가 AD의 병리학적 특성을 나타내도록 하는 것입니다. 통계에 따르면 대부분의 마우스 모델은 아밀로이드 플라크 병리학(관련 유전자 APP, PSEN1)을 중심으로 구성된 반면, Tau 단백질의 비정상적인 응집 병리학(관련 유전자 MAPT)과 관련된 마우스 모델은 거의 없습니다. 현재 문헌에서 사용 빈도가 높은(>200) 마우스 모델은 APP/PS1 모델, 5xFAD 모델, Tg2576 모델 및 3xTg-AD 모델 입니다[2].

AD 관련 동물모델 통계자료 [2]

신경질환 마우스 모델 추천

알츠하이머뿐 아니라 헌팅턴증, 루게릭병 등 신경퇴행성 질환의 치료법 개발도 여전히 미흡하다. 이러한 신경 질환에 대응하여 사이업바이오는 일련의 유전자 편집 마우스 모델을 개발함과 동시에 연구자의 요구에 따라 유전자 녹아웃, 유전자 녹인, 점 돌연변이, 인간화 마우스 모델 및 생쥐 수술 질병 모델과 같은 유전자 편집 마우스 모델을 맞춤화하거나 협력하여 신경 약력학 검증 실험의 발전을 가속화할 수 있습니다.