당쇄 면역 체크포인트를 표적으로 하는 새로운 항체 - 렉틴 키메라 (AbLecs) 의 등장

면역 체크포인트 억제 치료는 미국 암 환자의 약 절반에 적용되고 있지만, 유효한 경우는 약 20% 에 그치고 있어 많은 환자가 치료 반응을 보이지 않는다는 중대한 과제가 남아 있습니다. 암 세포가 면역계를 회피하는 주요 메커니즘 중 하나는 세포 표면의 당쇄 구조 변화 (비정상 당쇄화) 이며, 이는 면역억제성 렉틴 수용체 (예: Siglec) 와 상호작용하여 면역 세포의 기능을 억제합니다. 그러나 이 '당쇄 면역 체크포인트'를 표적으로 한 승인된 암 면역치료제는 아직 존재하지 않습니다.

본 연구에서는 항체 - 렉틴 키메라 (AbLecs) 라는 새로운 분자 클래스를 개발하여, 암 세포 표면의 면역억제성 당쇄를 표적으로 하는 전략을 확립했습니다. AbLecs 는 암 세포 표면의 항원 (예: ERBB2 인간화 마우스 모델) 에 결합하는 항체 Fab 도메인과, 면역억제성 당쇄에 결합하여 이를 차단하는 렉틴 도메인을 결합한 분자입니다. in vitro 실험에서 AbLecs 는 기존 모노클로날 항체나 항 HER2 항체와 Siglec 억제 항체의 병용 치료보다 대식세포에 의한 암 세포의 식세포작용을 강력하게 유도하는 것으로 나타났습니다.

또한, 인간화 마우스를 이용한 in vivo 실험에서 HER2 타겟 AbLecs 는 FDA 승인 약물인 트라스투주맙 (트라스투주맙) 과 비교하여 전이성 암 모델에서 종양 부하를 더 현저히 감소시켰습니다. 이는 기존 치료에 반응하지 않는 환자층에서도 AbLecs 가 유효할 가능성을 시사합니다.

AbLecs 의 설계는 모듈식으로, 다른 암 항원이나 렉틴 수용체에 맞게 커스터마이징이 가능합니다. 연구팀은 HER2, CD20 인간화 마우스 모델, EGFR 인간화 마우스 모델 등 광범위한 암에서 과발현하는 항원을 표적으로 하는 AbLecs 를 제작했으며, PD-1/PD-L1 등 고전적 면역 체크포인트 분자를 동시에 차단하는 듀얼 체크포인트 블로커도 설계했습니다.

• 항체 Fab 도메인을 통한 암 세포로의 고친화성 타게팅
• 렉틴 도메인을 통한 면역억제성 당쇄의 선택적 차단
• Fc 도메인을 매개로 한 면역 세포 (대식세포 등) 의 활성화

최근 연구에 따르면, 항 CTLA-4, 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 CD47 항체 등 승인되었거나 임상 단계의 체크포인트 억제제에 대한 내성에는 당쇄 면역 체크포인트가 관여한다는 증거가 증가하고 있습니다. AbLecs 는 이 내성 메커니즘을 직접 타겟할 수 있으므로, 기존 치료가 효과가 없는 환자를 위한 새로운 대안이 될 수 있습니다. 또한, 다양한 암종과 작용 기전에 대응 가능한 범용성도 신약 개발 전략으로서 큰 장점입니다.

본 연구에서 AbLecs 의 유효성을 평가하기 위해 사용된 것은 인간 면역 세포를 이식한 인간화 마우스 모델입니다. 이러한 모델은 인간 면역계와 암 세포의 상호작용을 재현하는 데 필수적이며, 전임상 연구 단계에서 후보 물질의 평가를 위해 중요합니다. 또한, AbLecs 개발에는 특정 당쇄 에피토프를 인식하는 렉틴 도메인 선정과 항체와의 융합 기술이 핵심이었습니다. 향후에는 더 다양한 암 모델과 다른 면역치료제와의 병용 시험이 기대됩니다.

AbLecs 는 암 세포의 면역 회피 메커니즘인 '당쇄 - 렉틴 상호작용'을 특이적으로 차단하는 획기적인 접근법입니다. 기존 항체 치료를 능가하는 항종양 활성을 인간화 마우스 모델에서 입증한 본 성과는, 면역 체크포인트 억제제에 반응하지 않는 환자 치료 가능성을 확장하는 것으로, 암 면역치료의 새로운 프론티어를 여는 것입니다.