CDK4/6 억제제 내성 유방암에서 MAPK 경로 동시 억제 요법의 안전성과 유효성

호르몬 수용체 양성 (HR+)/HER2 음성 전이성 유방암은 CDK4/6 억제제와 내분비 요법의 병용으로 치료 성적이 크게 향상되었습니다. 그러나 대부분의 환자는 결국 CDK4/6 억제제에 대한 내성을 획득하며, 치료 옵션이 제한되는 중대한 미해결 과제가 남아 있습니다. 최근 연구에 따르면, 이 내성 기전의 약 30%~50% 가 MAPK 경로의 활성화와 관련되어 있는 것으로 나타났습니다. KRAS, NRAS, FGFR1 등의 유전자 변이가 관여하여 종양의 재성장을 유발합니다.

이러한 배경을 바탕으로, MAPK 경로의 활성화를 억제함으로써 CDK4/6 억제제에 대한 감수성을 회복시키고 내분비 요법과의 병용 효과를 높이는 것이 기대됩니다. Avutometinib 은 RAF 와 MEK 를 모두 억제하는 듀얼 억제제로 개발되었으며, 저악성도 장액성 난소암 등에서 승인을 받았습니다. 그러나 CDK4/6 억제제 후 유방암에서의 병용 요법에 대한 임상 데이터는 부족했습니다.

본 1 상 임상시험에서는 CDK4/6 억제제로 진행한 환자 16 명에게 Avutometinib, Abemaciclib, Fulvestrant 병용 요법을 시행했습니다. 그 결과, 권장 용량 (RP2D) 은 Abemaciclib 100mg 1 일 2 회, Avutometinib 3.2mg 1 주 2 회 (3 주 투여·1 주 휴약), Fulvestrant 500mg 28 일마다로 결정되었습니다. 치료 관련 이상사건 (TRAE) 은 크레아틴 포스포키나제 (CPK) 상승, 호중구 감소, 설사, 발진 등이 관찰되었으나, 중대한 4 도 이상의 사건은 발생하지 않았습니다.

유효성 측면에서, 측정 가능한 질환을 가진 환자 15 명 중 완전 관해 (CR) 1 예, 부분 관해 (PR) 1 예로 전체 반응률 (ORR) 은 13% 였습니다. 24 주 임상적 유효율 (CBR) 은 40%, 무진행 생존기간 (PFS) 중앙값은 3.6 개월이었습니다. 특히 치료 초기 혈청 티미딘 키나제 활성 (TKa) 이 100 DuA 미만으로 감소한 환자군에서 더 긴 PFS 가 관찰되는 바이오마커와의 연관성도 확인되었습니다.

본 연구는 다나파버 암 연구소에서 수행된 단일 암 1 상 임상시험입니다. 베이지안 최적 구간 (BOIN) 설계를 사용하여 용량 제한 독성 (DLT) 을 평가하면서 최대 허용 용량 (MTD) 을 탐색했습니다. 환자는 과거 CDK4/6 억제제로 진행한 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자였으며, 특정 유전자 변이 유무는 선택 기준에 포함되지 않았습니다.

• 치료 레지멘: Avutometinib(RAF/MEK 억제제) + Abemaciclib(CDK4/6 억제제) + Fulvestrant(SERD)
• 주요 평가 항목: 최대 허용 용량 (MTD) 및 권장 용량 (RP2D) 결정
• 바이오마커 분석: 순환 혈중 티미딘 키나제 활성 (TKa) 을 종양 증식 마커로 측정하여 치료 반응과의 상관관계 평가
• 유전체 분석: 임상적 차세대 시퀀싱 (NGS) 데이터를 활용하여 MAPK 경로 관련 변이 유무를 탐색적 분석

본 1 상 임상시험은 CDK4/6 억제제 내성에서 MAPK 경로의 역할을 뒷받침하는 임상 데이터를 제공합니다. 특히 치료 초기에 TKa 가 감소한 환자에서 임상적 이점이 관찰된 것은 TKa 를 치료 반응 예측 바이오마커로 활용할 가능성을 시사합니다. 이는 개인화 의학과 환자 선정에서 중요한 지표가 될 수 있습니다.

또한, 본 병용 요법은 MAPK 경로 활성화를 직접 표적으로 함으로써 기존 내분비 요법의 효과를 재유도할 가능성을 보여주었습니다. 향후 2 상 임상시험에서는 MAPK 경로 변이를 가진 환자에 초점을 맞춘 바이오마커 선정의 유효성이나 더 깊은 반응을 얻기 위한 추가 병용 전략 (예: FAK 억제제 병용 등) 이 검토될 예정입니다.

본 임상시험 결과를 뒷받침하는 전임상 연구에서는 MAPK 경로 변이를 가진 세포주나 PDX 모델(환자 유래 이종 이식 모델) 에서 Avutometinib 과 CDK4/6 억제제 병용이 시너지적인 항증식 효과를 보이는 것이 보고되었습니다. 특히 KRAS 변이 또는 NF1 결실과 같은 유전적 이상을 가진 모델에서 이 병용 전략의 유효성이 확인되었습니다.

신약 개발 연구에서, 이러한 유전자 편집 마우스나 인간화 마우스 모델을 이용한 검토는 전임상 유효성 평가 및 독성 기전 해명에 필수적입니다. 또한, 세포주 를 이용한 스크리닝이나 in vivo에서의 약물 동태 평가는 새로운 병용 요법 개발 과정에서 중요한 역할을 합니다.

본 1 상 임상시험은 Avutometinib, Abemaciclib, Fulvestrant 병용 요법이 CDK4/6 억제제 후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에게 허용 가능한 안전성 프로파일과 예후 개선을 보이는 초기 임상적 활성을 가짐을 보여주었습니다. MAPK 경로 억제는 내성 극복의 유효한 전략이며, 향후 대규모 시험 및 바이오마커 기반 환자 선정으로 그 역할이 더욱 명확해질 것으로 기대됩니다.