광열 치료와 구리 세포사멸을 통합한 엔지니어링 프로바이오틱스에 의한 종양 미세환경 재구성

고형암 치료는 저산소, 섬유화, 면역 억제 등 가혹한 종양 미세환경 (TME) 에 의해 방해받고 있습니다. 기존 나노 의약품은 수동적 축적에 의존하여 종양 심부 침투가 불충분하고 치료 효과가 제한적입니다. 반면, 살아있는 박테리아는 능동적으로 종양에 집적하고 저산소 영역에 적응할 수 있지만, 표면 기능화의 어려움과 안정성 문제로 다기능 치료 플랫폼으로서의 실용화는 과제였습니다.

본 연구에서는 대장균 Nissle 1917 (EcN) 표면에 폴리도파민 (PDA) 을 코팅하고, 여기에 Au-CuS 이종 구조체를 균일하게 성장시킨 'EPACS'를 개발했습니다. EPACS 는 광열 변환 효율이 높으며, 산성 환경이나 광 조사에 반응하여 구리 이온을 방출합니다. 이를 통해 세포 내 글루타치온 고갈, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 cuproptosis(구리 세포사멸) 와 아포토시스를 동시에 유도합니다. 또한, 원자간력 현미경 (AFM) 분석을 통해 EPACS 가 세포골격의 강성을 일시적으로 증가시킨 후, 레이저 조사로 인해 비가역적 파괴와 연화를 유발한다는 것을 발견했습니다.

in vivo 실험에서 EPACS 는 종양에 효과적으로 축적되어 광열 효과와 구리 세포사멸로 종양 성장을 억제했습니다. 또한, 종양 간질의 콜라겐 침착과 α-SMA 발현이 감소하여 TME 의 생체 역학적 재구성이 확인되었습니다. 이 기계적 변화는 M2 형 대식세포와 조절 T 세포의 감소를 동반하여 항종양 면역 활성화와 상관관계를 보였습니다.

연구는 EcN 에 PDA 를 코팅하고, 그 위에서 Au-CuS 이종 구조체를 그 자리에서 합성하는 2 단계 표면 공학 전략을 채택했습니다. 이 온화한 조건을 통해 박테리아의 생존율을 유지하면서 균일하고 안정적인 나노 코팅을 달성했습니다.

• 광열 변환 효율 59.36% 를 달성하여 808 nm 레이저 조사 하에서 효율적인 열 발생을 실현.
• pH 와 광열 자극에 반응하여 구리 이온을 방출하고 Fenton 유사 반응을 통한 활성 산소 종 (ROS) 생성 촉진.
• 세포골격의 RhoA/F-actin 의존적 재구성을 유도하여 세포의 기계적 특성을 '경화→연화'로 전환.
• 종양 간질의 경화를 완화하고 면역 억제 환경을 개선하는 다중 스케일 생체 역학적 재구성 달성.

본 연구는 암 치료에서 '생화학적 손상'과 '생체 역학적 재구성'을 동시에 타겟팅하는 새로운 패러다임을 제시합니다. 기존 치료법이 세포사멸에 초점을 맞추는 반면, EPACS 는 종양의 물리적 경도를 낮추어 면역 세포의 침투를 용이하게 하는 환경을 조성합니다. 이는 면역 체크포인트 억제제 등의 면역 요법과의 시너지 효과를 기대할 수 있어, 특히 immuno-oncology 분야에서 전임상 연구에 큰 시사점을 줍니다.

이 연구는 humanized 마우스 모델이나 PDX 모델을 활용한 immuno-oncology 연구에서 새로운 치료 전략 검증 플랫폼으로 응용 가능합니다. 특히, 종양 미세환경의 생체 역학적 특성이나 면역 세포의 역동을 평가할 때, EPACS 와 같은 복합 메커니즘을 가진 치료제의 효과를 평가하기 위한 in vivo 평가 모델 구축이 중요합니다. 또한, 박테리아 벡터를 이용한 유전자 치료나 AAV 벡터 전달 효율 향상에 본 논문의 표면 공학 기술이 응용될 수 있습니다.

엔지니어링 프로바이오틱스 EPACS 는 광열 치료, 구리 세포사멸, 생체 역학적 재구성, 면역 활성화를 통합한 획기적인 암 치료 플랫폼입니다. 살아있는 박테리아의 특성을 살리면서 나노 재료의 기능을 부가함으로써 종양 미세환경의 다면적 제어를 실현했습니다. 이 접근법은 난치성 암 치료 전략 개발에 새로운 방향을 제시합니다.