플루오르화 COF 하이드로겔을 통한 Piezo1/YAP 기계전달 조절로 유도된 힘줄 주변 유착 예방

힘줄 외상이나 수술적 회복 후의 힘줄 주변 유착은 힘줄의 미끄러짐을 제한하고 통증과 경직을 유발하여 기능 회복을 방해하는 중대한 임상 문제입니다. 유착은 섬유아세포의 과도한 증식, 근섬유아세포의 활성화, 그리고 콜라겐이 풍부한 세포외 기질의 침착에 의해 형성됩니다. 특히 증식기는 흉터와 같은 다리 조직이 형성되기 쉬운 취약한 시기로, 물리적 장벽만으로는 세포 및 분자 수준의 구동 인자를 억제하기 어렵다는 과제가 있습니다. 기존 약물들은 효과 지속성 부족이나 힘줄 회복에 필요한 세포에 대한 악영향이 우려되는 등 최적의 치료법이 확립되지 않았습니다.

본 연구에서는 페노티아진계 소분자인 티오리다진 염산염 (Thi) 이 섬유아세포 및 근섬유아세포의 증식과 활성화를 선택적으로 억제하고, 힘줄 유래 간세포에는 제한적인 영향을 미친다는, 이전까지 인식되지 않았던 항유착 작용을 발견했습니다. 또한, Thi 를 포획한 플루오르화 공유결합성 유기 골격 (FCOF) 나노입자를 히알루론산/수정 키토산 하이드로겔에 결합시켜 지속적 약물 방출이 가능한 Thi@FCOF@Gel 시스템을 구축했습니다. 이 시스템은 Piezo1 녹아웃 마우스 모델 발현을 감소시키고 YAP 인산화를 촉진함으로써 기계전달 신호를 재프로그래밍하여 α-SMA 와 콜라겐 III 발현을 억제하는 것이 밝혀졌습니다.

연구에서는 먼저 208F 랫트 섬유아세포와 힘줄 유래 간세포를 이용한 표현형 스크리닝을 통해 Thi 의 선택성을 확인했습니다. 다음으로, Thi 를 FCOF 에 포획하고 이를 HA/HACC 하이드로겔 매트릭스에 결합시켜 자기 복구성, 주입성, 기계적 강도를 겸비한 국소 저장고를 설계했습니다. 플루오르화를 통해 비특이적 흡착이 감소하고 약물과의 호스트 - 게스트 상호작용이 강화되어 지속적 방출이 실현되었습니다. in vitro 실험에서는 RNA 시퀀싱을 통해 Piezo1/YAP 경로의 관여를 동정하고, Yoda1(Piezo1 아고니스트) 을 이용한 레스큐 실험으로 그 기능적 중요성을 검증했습니다.

• 페노티아진계 화합물 (티오리다진) 의 항유착제로서의 신규 발견
• 플루오르화 COF 를 이용한 지속적·제어된 약물 방출 하이드로겔 개발
• Piezo1/YAP 기계전달 경로를 통한 근섬유아세포 활성화 억제 메커니즘 규명

본 연구는 힘줄 회복에서의 유착 형성이 세포외 기질의 기계적 특성 변화와 세포의 기계 수용 신호 (Piezo1/YAP 축) 의 양성 피드백 루프에 의해 촉진됨을 시사합니다. 따라서 단순한 물리적 장벽이나 항염증 작용뿐만 아니라, 기계적 신호 전달을 차단하는 분자적 개입이 유효할 가능성이 있습니다. 또한, 기존 항정신병 약물인 티오리다진의 신약 전환 (Drug Repurposing) 가능성을 보여준 점도 신규 항섬유화 약물 개발에 중요한 시사점을 줍니다.

본 연구는 랫트 아킬레스힘줄 회복 모델을 사용하여 Thi@FCOF@Gel 이 거시적 및 조직학적으로 유착을 현저히 감소시키고 보행 회복을 개선함을 증명했습니다. 중요한 점은 이 치료가 힘줄의 역학적 완전성 (최대 인장 강도나 강성) 을 손상시키지 않고 전신 독성도 인정되지 않았다는 것입니다. 이 결과는 Piezo1 나 YAP 같은 기계 수용 인자를 표적으로 하는 전임상 연구에서 적절한 동물 모델 과 평가 파라미터 (보행 분석, 역학적 시험, 조직 염색) 의 중요성을 재인식시킵니다. 또한, 섬유화 메커니즘의 해명을 위해서는 유전자 편집 기술이나 특정 세포주를 이용한 in vitro 평가가 필수적입니다.

본 연구는 티오리다진의 신규 항유착 작용과 플루오르화 COF 에 의한 지속적 방출 하이드로겔이라는 재료 공학의 융합을 통해, 힘줄 회복 후 유착을 효과적으로 예방하는 획기적인 전략을 제시했습니다. Piezo1/YAP 경로 제어라는 메커니즘적 근거를 가진 이 접근법은 섬유화 질환 치료 및 전임상 평가에서 새로운 타겟과 도구를 제공합니다.