장내 미생물과 고혈압의 새로운 연결고리: 세로토닌과 미주신경 축

고혈압은 전 세계적인 건강 문제이지만, 기존 치료법에 반응하지 않는 난치성 고혈압 환자가 여전히 많습니다. 최근 장내 미생물총의 불균형 (Dysbiosis) 이 고혈압과 관련 있다는 증거가 제시되었으나, 미생물이 숙주의 혈압 조절에 어떤 신경 경로를 통해 영향을 미치는지, 구체적인 기전은 명확하지 않았습니다. 특히 장관에서 뇌로 향하는 감각 신경 신호가 어떻게 관여하는지는 밝혀지지 않은 영역으로 남아 있었습니다.

본 연구는 장관 세로토닌 (5-HT) 과 미주신경상의 5HT3a 수용체가 장내 미생물총과 혈압 항상성을 연결하는 결정적인 링크임을 발견했습니다. 고혈압성 장내 미생물총은 숙주의 장관에서 세로토닌 합성 효소인 Tph1 의 발현을 후성유전학적으로 억제하여 장관 세로토닌 양을 감소시킵니다. 그 결과, 미주신경의 세로토닌 감지 신호가 약화되어 혈압이 상승합니다. 이 기전은 래트 모델뿐만 아니라 고혈압 환자의 장관 생검 샘플에서도 확인되었습니다.

또한, 정상적인 장내 미생물총을 이식함으로써 세로토닌 합성과 미주신경 신호가 회복되고 혈압이 감소한다는 사실도 입증되었습니다. 이는 장내 미생물총을 통한 혈압 조절이 가역적임을 의미하며, 새로운 치료 전략의 기반이 됩니다.

연구에서는 정상 혈압 래트 (WKY) 와 자연 발생 고혈압 래트 (SHR) 간의 분변 미생물 이식 (FMT) 을 수행하여 혈압 변화를 연속적으로 모니터링했습니다. 또한, 5HT3a 수용체 발현 세포를 특이적으로 조작할 수 있는 Cre 래트 계통을 활용한 교차 유전 전략이 사용되었습니다. 광유전학 (Optogenetics) 을 통한 미주신경의 활성화 및 억제 실험, 그리고 in vivo 칼슘 이미징을 통해 장관에서 뇌로 향하는 신경 활동과 혈압 변화의 인과 관계를 직접 증명했습니다.

• 정상 래트에게 고혈압 래트 유래 FMT 를 투여하여 혈압 상승 및 장관 세로토닌 감소 재현
• 5HT3aCre 래트를 이용한 미주신경 세로토닌 감지 뉴런의 광유전학적 활성화 및 제거 (Ablation)
• 고혈압 환자 장관 생검 샘플에서의 세로토닌 관련 분자 발현 분석

이 발견은 심장이나 신장을 직접 표적으로 하는 기존 고혈압 치료와는 다른 새로운 치료 접근법의 가능성을 엽니다. 장내 미생물총, 식이, 또는 신경 조절 (Neuromodulation) 을 통해 장관 세로토닌 - 미주신경 축을 회복시키는 것이 난치성 고혈압에 대한 보조 요법으로 유망합니다. 특히, 5HT3a 수용체나 세로토닌 합성 경로를 표적으로 하는 약물 개발 및 프로바이오틱스/프리바이오틱스를 활용한 중재 연구의 중요성이 높아집니다.

본 연구에 사용된 5HT3aCre 래트 계통은 특정 신경 세포 집단을 표적으로 하는 유전자 조작을 가능하게 하는 귀중한 도구입니다. 또한, SHR (자연 발생 고혈압 래트) 과 WKY 래트를 활용한 FMT (분변 미생물 이식) 모델은 장내 미생물총과 심혈관 질환의 관계를 분석하기 위한 표준적인 전임상 모델로 확립되어 있습니다. Cyagen 에서는 특정 유전자를 편집한 유전자 편집 래트 나 질병 모델 제작, 그리고 CRO 서비스를 통해 이러한 복잡한 신경 - 면역 - 대사 축 연구를 지원합니다.

장내 미생물총이 장관 세로토닌 합성을 억제하고 미주신경 신호를 약화시켜 고혈압을 유발하는 기전이 규명되었습니다. 이 '장 - 뇌 축'은 혈압 항상성 유지에 필수적이며, 그 장애는 가역적입니다. 이 통찰력은 난치성 고혈압에 대한 새로운 치료 표적과 이를 검증하기 위한 전임상 모델 개발의 중요성을 부각시킵니다.