인간과 마우스 부신 재생 기작의 결정적 종간 차이: 새로운 모델의 필요성

부신 피질은 항상성 유지와 스트레스 반응에 필수적인 스테로이드 호르몬을 합성합니다. 지금까지 마우스 모델을 이용한 연구를 통해 피막 유래 세포가 중심을 향해 분화하는 '중심 향성 모델'이 제안되었으나, 이 모델이 인간에게도 그대로 적용 가능한지는 명확하지 않았습니다. 특히 인간 특유의 세포 재생 기작과 노화 및 성별에 따른 변화를 분자 수준에서 이해하는 것은 부신 기능 부전 및 종양 치료 개발에서 중요한 미해결 과제입니다.

본 연구는 성인의 인간과 마우스 부신에서 단일 세포 및 고해상도 공간 전사체학 분석을 수행했습니다. 그 결과, 인간 사구체대 (ZG) 에는 연령 관련 세포 상태가 존재하며, 직접적인 코르티솔 합성 능력을 가진 세포군이 확인되었습니다. 또한, 남성과 여성 간에 추정되는 콜레스테롤 균형에 명확한 성별 차이가 관찰되었습니다. 더 나아가, 마우스에는 존재하지 않는 망상대 (ZR) 의 상동 영역과 혈관 평활근 세포 (VSMC) 에서 스테로이드 생성 세포로의 전환이라는 인간 특유의 재생 경로가 밝혀졌습니다.

연구에서는 여러 도너로부터 채취된 성인 인간 및 마우스 부신 조직을 사용하여 scRNA-seq(단일 세포 RNA 시퀀싱) 와 Stereo-seq(고해상도 공간 전사체학) 을 결합했습니다. 또한, 모자이크 염색체 이상 (mCA) 을 가진 도너의 데이터를 활용하여 세포 계통 추적을 가능하게 했습니다. 이를 통해 세포 간의 연속적인 전이 상태와 피막, 혈관 주변 세포, 증식 중인 피질 세포 (ProlCS) 로부터의 재생 경로를 공간적으로 재구성하는 데 성공했습니다.

• 단일 세포 및 공간 전사체학을 통한 고해상도 아틀라스 구축
• 모자이크 염색체 이상 (mCA) 을 활용한 세포 계통 추론
• 인간과 마우스의 직접적 비교 분석을 통한 종간 차이 규명
• 성별 및 노화에 따른 변화의 정량적 평가

본 연구는 마우스 모델이 인간의 부신 생물학을 완전히 재현하지 못함을 보여주었습니다. 특히 인간 특유의 혈관 평활근 세포 유래 재생 경로와 성별에 따른 스테로이드 생성 조절 기작은 마우스에서는 관찰되지 않습니다. 이는 부신 과형성, 부신 기능 부전, 부신 피질암 등의 질환 모델을 마우스로 구축 및 평가할 때 그 한계를 인식하고 해석에 주의를 기울여야 함을 의미합니다. 인간 특이적 기작을 표적으로 하는 신약 개발 연구에서는 더 인간과 유사한 모델 시스템의 중요성이 부각되었습니다.

마우스 모델의 한계가 드러난 본 연구는 더 인간 병태를 반영한 전임상 모델의 필요성을 강조합니다. 인간화 마우스나 인간 세포를 이식한 모델, 또는 인간 iPS 세포 유래 조직 모델을 사용하면 인간 특유의 세포 재생 경로와 성별 차이를 더 정확하게 재현할 수 있을 것입니다. 또한, 특정 유전자나 신호 전달 경로 (예: Shh 녹아웃 마우스 모델, Wnt4 녹아웃 마우스 모델) 를 표적으로 하는 유전자 편집 마우스 제작 시에도 인간과 마우스의 신호 전달 차이를 고려한 설계가 요구됩니다.

본 연구는 인간과 마우스 부신 피질의 세포 구성과 재생 기작에 결정적인 종간 차이가 있음을 포괄적으로 최초로 보여주었습니다. 인간 특유의 혈관 평활근 세포로부터의 분화 경로와 성별 차이, 노화에 따른 변화에 대한 이해는 내분비 질환의 기작 규명과 효과적인 치료법 개발에 필수적입니다. 향후 연구에서는 이러한 통찰을 바탕으로 인간 병태를 더 충실히 재현하는 전임상 모델 개발이 기대됩니다.