뇌막 전이 치료를 위한 척수강 내 B7-H3 표적 CAR γδ T 세포 요법의 가능성

뇌막 전이 (LM) 는 유방암이나 폐암 등의 고형 종양 말기에 발생하는 중증 합병증으로, 신경학적 악화가 급격히 진행되며 예후가 매우 불량합니다. 현재 LM 에 대해 승인된 특정 치료법은 없으며, 전신 화학요법이나 방사선요법은 주로 증상 완화 목적입니다. 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 도 생존율 향상에 일정 효과를 보인 바 없습니다. 따라서 중추신경계 (CNS) 에 직접 작용하며 MHC 비의존적으로 종양을 인식할 수 있는 CAR T 세포 나 γδ T 세포 를 활용한 새로운 세포 요법 개발이 강력히 요구되고 있습니다.

본 연구는 B7-H3 표적 동종 이형 CAR γδ T 세포 제제 QH104 를 뇌막 전이 환자에게 척수강 내 투여하는 1 상 임상시험 결과를 보고합니다. 3 명의 환자 (폐선암 2 명, 삼중 음성 유방암 1 명) 에서 치료는 전반적으로 견딜 수 있었으며, 중대한 치료 관련 이상사 (3 등급 이상) 는 관찰되지 않았습니다. 임상적으로는 모든 환자에서 질병 안정 (SD) 이 확인되었고, 2 명에서 신경 증상 개선이 관찰되었습니다. 또한 뇌척수액 (CSF) 세포진 검사 결과가 양성에서 음성으로 전환된 사례도 존재했습니다.

더 나아가, 단일 세포 시퀀싱 분석을 통해 투여 후 CSF 내에서 CAR γδ T 세포가 최소 1 주일 동안 지속되며, IFNγ 증가를 동반한 면역 재구축이 일어나고 있음이 밝혀졌습니다. 구체적으로는 염증성 대식세포 상태의 확대와 이에 따른 림프구 동원이 관찰되어, 치료 효과가 직접적인 세포 독성뿐만 아니라 면역 억제적 미세환경의 재편성에도 기인할 가능성이 시사되었습니다.

이 시험에서는 건강 기증자 유래 γδ T 세포에 B7-H3 를 표적으로 하는 CAR 과 막 결합형 IL-15 를 발현시키는 렌티바이러스 벡터를 도입하여 QH104 를 제조했습니다. 환자에게는 요추 천자 또는 오마야 reservoir 를 통해 고정 용량 (3 × 10^7 세포) 으로 투여했습니다. 평가 기준에는 RANO-LM 기준을 사용하며, CSF 세포진, 신경 영상, 신경학적 검사를 정기적으로 실시했습니다.

• 동종 이형 (오프 - 더 - 선반) CAR γδ T 세포 제제 QH104 사용
• 척수강 내 투여를 통한 CNS 직접 전달
• 단일 세포 RNA 시퀀싱을 통한 CSF 내 면역 세포 역학 분석
• IFNγ 매개 대식세포에서 림프구로의 신호 전달 동정

본 연구는 치료 난치성 질환인 뇌막 전이에 대해 세포 요법 이 유효할 가능성을 처음으로 시사한 중요한 지식입니다. 특히, γδ T 세포가 MHC 제약 없이 종양을 인식하고 동종 이형으로 제공 가능하다는 점은 급속한 치료 개입이 필요한 진행성 CNS 질환에서 큰 장점입니다. 또한, 치료가 국소 면역 미세환경을 '염증성 대식세포'에서 '림프구 동원'으로 전환시키는 메커니즘을 규명한 것은 향후 면역 체크포인트 억제제 와의 병용이나 다른 CNS 전이 질환 적용에서 바이오마커 개발 및 병용 요법 설계에 중요한 단서를 제공합니다.

이 임상 데이터의 뒷받침이 되는 전임상 연구에서는 B7-H3 발현 종양에 대한 CAR T 세포 효능 평가와 뇌막 전이 병상을 재현하는 마우스 모델 구축이 필수적입니다. Cyagen 에서는 인간화 마우스 (HIS/PBMC) 모델을 활용한 종양 면역 평가 및 특정 유전자를 편집한 녹아웃 마우스(KO), 녹인 마우스(KI) 를 제공하여 세포 요법의 작용 기전 규명 및 안전성 평가를 지원합니다. 또한, AAV 벡터 나 렌티바이러스 를 이용한 유전자 도입 기술도 신규 CAR 설계 및 세포 제제 개발 단계에서 활용 가능합니다.

척수강 내 투여를 통한 B7-H3 표적 CAR γδ T 세포 요법은 뇌막 전이 환자에서 안전성과 초기 유효성을 보였으며, CSF 내 면역 미세환경을 재구축할 능력을 확인했습니다. 이 획기적인 접근법은 향후 대규모 시험이나 다른 CNS 전이 질환으로의 확장이 기대됩니다. 신약 개발 연구에서는 이 메커니즘을 재현 및 평가할 수 있는 고품질 질환 모델 과 세포 모델 의 활용이 치료 개발 가속화에 기여할 것입니다.