ID01 억제제 KHK2455 와 아벨루맙 병용 요법이 요로상피암에서 나타내는 면역 미세환경 재프로그래밍

요로상피암 (UC) 치료에서 PD-L1 억제제와 같은 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 는 중요한 역할을 하지만, 객관적 반응률 (ORR) 은 20~30% 에 그치고 있습니다. 이는 ID01(인돌아민 2,3-디옥시게나제 1) 과 같은 중복된 면역 억제 경로가 관여하기 때문으로 여겨집니다. 과거 ID01 억제제와 PD-1 억제제의 병용 시험 (ECHO-301/KEYNOTE-252) 에서 생존 기간 연장은 확인되지 않았으나, 이는 약물의 타겟 억제력이나 약동학 (PK) 의 한계 때문일 가능성이 지적되었습니다. 이에 따라, 더 강력하고 선택성이 높으며 장반감기를 가진 신규 ID01 억제제 KHK2455 의 개발과 PD-L1 억제제 아벨루맙과의 병용에 의한 시너지 효과 검증이 기대되었습니다.

본 1 상 시험에서 KHK2455 와 아벨루맙의 병용 요법은 요로상피암 환자에서 양호한 안전성과 내약성을 보임이 확인되었습니다. 16 명의 환자 중 30mg 코호트에서 1 명이 완전 반응 (CR), 200mg 코호트에서 1 명이 부분 반응 (PR) 을 달성하여 질병 통제율은 43.8% 였습니다. 특히 CR 을 달성한 환자는 치료 전 종양 미세환경에서 높은 면역 활성화 시그니처 (TIS 점수 9.06) 를 보였으며, 기존 면역 반응이 치료 반응성의 중요한 예측 인자일 가능성이 시사되었습니다. 또한, 치료 후 종양 조직 내 키누레닌 농도가 현저히 감소하여 Ido1 녹아웃 마우스 모델 억제가 확인되었습니다.

본 시험은 다기관 공동 오픈라벨 1 상 시험으로, 용량 증량 단계와 용량 확대 단계로 구성되었습니다. KHK2455 는 30mg, 100mg, 200mg 용량으로 경구 투여되었고, 아벨루맙은 800mg 을 2 주마다 정맥 내 투여했습니다. 안전성 평가 외에도 약동학 (PK), 약력학 (PDyn), 그리고 종양 생검 샘플을 이용한 전이 생물학적 마커 분석이 수행되었습니다.

• 혈장 및 종양 조직 내 키누레닌/트립토판 비율 (Kyn/Trp) 측정을 통한 ID01 활성 정량 평가
• 면역 조직화학 (IHC) 을 통한 PD-L1, CD4, CD8, FoxP3 발현 분석
• NanoString IO360 플랫폼을 이용한 유전자 발현 프로파일 및 종양 염증 시그니처 (TIS) 분석

본 연구는 ID01 억제제와 PD-L1 억제제의 병용이 종양 미세환경을 면역 억제 상태에서 면역 활성화 상태로 재프로그래밍할 가능성을 보여주었습니다. 특히, 치료 전 면역 세포 침윤이 높은 '핫' 종양에서 더 양호한 치료 반응이 관찰되었습니다. 이는 면역 치료의 적응 환자 특정을 위한 바이오마커 개발의 중요성을 부각시키며, 향후 임상 시험 설계 및 개인화 치료 전략 수립에 기여할 통찰을 제공합니다. 또한, 전 치료가 적은 환자일수록 면역 환경이 잘 조성되어 반응이 좋은 경향도 확인되었습니다.

본 연구에서 얻은 통찰은 인간화 마우스 모델이나 종양 미세환경 을 재현한 전임상 모델을 활용한 추가 검증에 필수적입니다. 특히, 면역 체크포인트 억제제와 대사 경로 억제제의 병용 효과를 평가하기 위해서는 인간의 면역계를 재구성한 HIS 마우스 나 PBMC 인간화 마우스 가 유효한 도구가 될 수 있습니다. 또한, 특정 유전자 시그니처 (TIS 등) 와 치료 반응성의 상관관계를 분석하기 위해 유전자 편집 기술을 활용한 노크아웃 (KO) 마우스나 조건부 녹아웃 (cKO) 마우스를 이용한 메커니즘 규명이 기대됩니다.

KHK2455 와 아벨루맙의 병용 요법은 요로상피암에서 유망한 안전성과 유효성을 보였습니다. 종양 미세환경의 면역 활성화를 유도하는 메커니즘이 확인되었으며, 특히 고면역 활성화 시그니처를 가진 환자에서 효과가 기대됩니다. 향후에는 바이오마커 기반의 환자 층화 및 더 광범위한 악성 종양에서의 병용 요법 유효성을 검증하는 임상 시험이 중요합니다.