HFpEF 환자의 장기 위험을 예측하는 새로운 모델「LIFE-Preserved」의 임상적 가치

보존된 박출량 심부전 (HFpEF) 은 고령화와 대사성 위험 인자의 증가로 인해 전 세계적으로 유병률이 상승하고 있는 질환입니다. HFpEF 는 임상 양상이 매우 다양하고 예후에도 개인차가 크다는 특징이 있습니다. 최근 SGLT2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 등 HFpEF 의 예후를 개선하는 새로운 치료법이 등장했지만, 모든 환자에게 균등한 혜택을 주는 것은 아닙니다. 일부 저위험 환자에서는 절대적인 위험 감소가 작아 치료의 비용 대비 효과나 필요성 판단이 어렵습니다. 기존의 위험 예측 모델은 1~2 년간의 단기 예측에 한정되어 있어, 평생 치료가 필요한 만성 질환인 HFpEF 에는 부족했습니다. 또한, 임상 시험 데이터만으로 개발된 모델은 실제 임상 현장 (실제 세계) 의 환자 집단을 충분히 반영하지 못한다는 과제가 있었습니다.

본 연구에서는 스웨덴 심부전 등록부 (SwedeHF) 의 데이터를 활용하여 HFpEF 환자에서 심부전 입원 또는 심혈관 사망의 단기 및 평생 위험을 예측하는「LIFE-Preserved」모델을 개발했습니다. 이 모델은 연령, 성별, 당뇨병, 심방세동, NYHA 분류, NT-proBNP, BMI, eGFR 등 일상적으로 획득 가능한 14 가지 예측 인자를 기반으로 합니다. 외부 검증에서는 EMPEROR-Preserved 및 TOPCAT-Americas 등의 임상 시험 데이터뿐만 아니라 영국, 미국, 폴란드의 여러 실제 세계 등록부 데이터를 사용하여 모델의 성능을 확인했습니다. 그 결과, 시험 데이터에서 C 통계량이 0.714, 등록부 데이터에서 0.658로 나타났으며, 남녀 간에 유사한 성능을 보였습니다. 또한, 이 모델을 사용하면 SGLT2 억제제 등의 치료를 시작했을 때의「심부전 입원 없는 평생 연수 (gain in HF hospitalization-free life years)」를 개인별로 추정할 수 있음이 입증되었습니다.

모델 개발에는 20,332 명의 HFpEF 환자 (LVEF≥50%) 가 포함된 스웨덴 심부전 등록부 (SwedeHF) 가 사용되었습니다. 성별별로 원인별 Cox 비례 위험 모델을 구축하고, 시간을 연령으로 사용하여 최대 90 세까지의 평생 위험을 추정 가능하게 했습니다. 또한, 비심혈관 사망을 경쟁 사건으로 조정하여 위험 과대 평가를 방지했습니다. 외부 검증은 2 개의 임상 시험 (EMPEROR-Preserved, TOPCAT-Americas) 과 3 개의 등록부 (NHS England, Veterans Affairs, HF-Particles) 의 총 28,062 명 환자 데이터로 수행되었습니다. 모델의 성능은 식별 능력 (C 통계량) 과 보정 (예측 위험과 관측 위험의 일치도) 으로 평가되었습니다.

• 연령, 성별, 당뇨병, 심방세동, 흡연력, 과거 심부전 입원, COPD, NYHA 분류, 허혈성 심장질환, NT-proBNP, BMI, 심박수, 헤모글로빈, eGFR 등 14 가지 임상 예측 인자 사용
• 연령을 시간 스케일로 한 성별 특이적 Cox 모델을 통해 평생 위험 (최대 90 세) 산출
• 비심혈관 사망을 경쟁 사건으로 조정하여 더 정확한 위험 추정 실현
• 임상 시험 데이터와 실제 세계 등록부 데이터 양쪽에서 외부 검증 실시

LIFE-Preserved 모델은 HFpEF 환자의 위험 층별화를 최적화하고 치료 개입의 우선순위를 결정하는 데 중요한 도구입니다. 특히, 개별 환자에 대한 치료로 인한 절대적인 위험 감소나 얻을 수 있는「심부전 입원 없는 평생 연수」를 시각화할 수 있다는 점은 의사와 환자의 공유 의사 결정 (shared decision-making) 을 지원합니다. 신약 개발 연구 관점에서 이 모델로 식별된 고위험 환자 집단은 신규 치료약의 임상 시험 대상자 선정이나 전임상 단계에서의 질환 모델 설계에 유용한 지표가 될 수 있습니다. 예를 들어, 특정 대사 이상이나 심혈관 위험 인자를 가진 하위 그룹에서의 치료 효과를 평가할 때, 이 위험 예측 프로파일이 기반이 됩니다.

HFpEF 의 복잡한 병태를 재현하기 위해서는 대사 이상 (비만, 당뇨병), 고혈압, 노화 등 여러 위험 인자를 통합한 전임상 모델이 필요합니다. LIFE-Preserved 모델이 시사하는 주요 위험 인자 (BMI, eGFR, NT-proBNP, 당뇨병 등) 는 마우스 모델 이나 래트 모델 을 설계할 때 중요한 파라미터가 됩니다. 예를 들어, 고지방식 유도 비만 모델에 당뇨병을 합병시킨 모델이나 노화에 따른 심기능 변화를 평가하는 모델은 HFpEF 연구에서 필수적입니다. Cyagen 등의 연구 지원 서비스에서는 유전자 변형 마우스 모델 이나 iPSC 유래 세포 모델을 제공하여 특정 위험 인자를 제어한 HFpEF 관련 메커니즘 규명 및 신규 치료약의 전임상 평가에 활용할 수 있습니다. 또한, 특정 유전자 변이나 대사 경로를 표적으로 한 유전자 편집 서비스는 HFpEF 의 분자 메커니즘 규명을 위한 강력한 도구가 됩니다.

LIFE-Preserved 모델은 HFpEF 환자의 단기 및 평생 위험을 개별적으로 예측하는 획기적인 도구로 확립되었습니다. 임상 현장에서는 치료 방침 결정을 지원하고, 연구 분야에서는 고위험 환자 식별 및 전임상 모델 설계에 중요한 시사점을 제공합니다. 향후에는 이 모델을 기반으로 한 개인화 의학의 실현과 이에 따른 치료 전략 최적화가 기대됩니다.