마우스 종양 모델의 전사체 분석이 밝힌 인간 유방암 예후 및 면역치료 예측 바이오마커

유방암, 특히 삼중 음성 유방암 (TNBC) 은 유전적 및 표현형적 다양성이 매우 높으며, 치료 반응성과 예후에 큰 편차가 존재합니다. 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 및 화학요법이 표준 치료로 자리 잡았지만, 어떤 환자가 어떤 치료에 반응할지 사전에 예측할 수 있는 바이오마커의 부재가 큰 과제입니다. 인간 임상 코호트에서는 치료 중 연속적인 샘플 채취가 어렵고, 엄격한 시험 기준이 생물학적 연관성의 일반화를 제한하는 경향이 있습니다. 따라서 완전한 적응 면역계를 갖춘 전임상 모델을 이용한 치료 반응과 생존 데이터를 연결한 대규모 리소스 구축이 시급했습니다.

본 연구에서는 26 종의 유전적으로 다양하고 면역 기능 정상인 마우스 유방암 모델을 사용하여, 무치료, 면역 체크포인트 억제 (ICI), 및 카보플라틴/파클리탁셀 화학요법 각 조건 하에서의 생존율과 치료 전후 종양 조직의 RNA 시퀀싱 데이터를 포괄적으로 확보했습니다. 마우스의 베이스라인 유전자 발현 특징을 사용하여 구축한 Elastic Net 기계 학습 모델은 인간 유방암의 여러 데이터셋에서 기존 예후 어세이와 동등한 성능으로 생존 결과를 예측하는 데 성공했습니다. 특히, ICI 치료 7 일 후 샘플을 사용하여 학습한 모델은 인간 면역치료 데이터셋에서 치료 이익 예측에 높은 정확도를 보였습니다.

한편, 마우스 데이터에서 구축된 카보플라틴/파클리탁셀 반응 예측 모델은 마우스 내에서는 잘 기능했으나, 인간 화학요법 코호트로의 일반화에는 실패했다는 점도 밝혀졌습니다. 이 결과는 예후 및 면역치료 반응에 있어 마우스와 인간의 암 생물학 보존성을 강력히 시사하며, 전임상 데이터가 임상 바이오마커 개발에 유용함을 입증했습니다.

연구에서는 22 종의 동계 이식 모델과 4 종의 자연 발생 모델을 포함한 26 종의 마우스 유방암 모델을 분석 대상으로 삼았습니다. 이러한 모델은 인간 유방암의 주요 분자 아형 (기저형, 루미날형 등) 을 포괄하며, TP53, BRCA1, RB1 등의 주요 체세포 변이도 재현합니다. 각 모델에서 무치료 종양 및 치료 7 일 후 종양으로부터 Bulk RNA-seq 을 수행하고, 888 가지 유전자 발현 모듈 (세포 유형, 생물학적 기능, 신호 전달 경로를 대표하는 시그니처) 을 산출했습니다.

• 26 종의 면역 기능 정상 마우스 모델을 이용한 종단적 생존 평가 및 RNA-seq 데이터 확보
• Elastic Net 회귀 모델을 활용한 마우스 데이터에서 인간으로의 예후 및 치료 반응 예측 모델 구축
• 인간의 여러 독립적인 데이터셋 (SCAN-B, UNC-337, NKI-295 등) 을 통한 모델 외부 검증
• ICI 치료 후 초기 변화 (7 일) 를 포착하여 치료 반응 예측 정확도 향상 확인

본 연구는 면역 기능 정상 마우스 모델이 인간 유방암, 특히 TNBC 의 예후 예측 및 면역치료 반응 예측에서 매우 유용한 도구임을 보여주었습니다. 마우스 모델에서 얻은 유전자 발현 시그니처는 T 세포 시그니처 및 면역 관련 경로 (IFNγ 반응 등) 와 강하게 연관되어 있으며, 면역치료 효과 발현 메커니즘 해명에도 기여합니다. 또한, 치료 시작 전 유전자 발현 프로파일뿐만 아니라 치료 시작 직후의 초기 변화를 모니터링함으로써 더 정확한 예측이 가능하다는 점도 시사되어, 신약 개발 연구에서의 바이오마커 개발 전략 최적화에 도움이 됩니다.

본 연구에서 사용된 26 종의 마우스 유방암 모델은 면역 기능 정상 마우스 모델(Syngeneic transplant models) 및 자연 발생 모델이며, 완전한 적응 면역계를 갖춘 점이 특징입니다. 이는 면역체크포인트억제제(ICI) 나 CAR-T 세포 치료 등 면역계를 표적으로 하는 치료법 평가에 있어 PDX 모델이나 인간화 마우스 모델보다 생리학적적으로 적합한 환경을 제공합니다. 특히, TP53, BRCA1, RB1 등의 유전자 결손을 재현한 모델은 유전적으로 개조된 마우스 모델의 중요성을 재확인시킵니다. 이러한 모델은 전임상연구 에서 약물 평가 및 바이오마커 검증을 위한 표준 리소스로 향후 연구 개발에 필수적인 도구가 될 것입니다.

본 연구는 다양한 유전적 배경과 면역 환경을 가진 마우스 유방암 모델의 포괄적인 전사체 분석을 통해 인간 유방암의 예후와 면역치료 반응을 예측하는 강력한 바이오마커를 확립했습니다. 면역 기능 정상 마우스 모델은 인간 암 생물학과 임상 결과를 연결하는 중요한 다리 역할을 하며, 더 효과적인 치료 전략 개발에 기여할 것입니다.