자폐증 마우스 모델에서 측좌핵의 세포 유형별 기능 장애와 사회성 개선 가능성

자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 에서의 사회적 상호작용 결핍은 사회적 보상 동기 이론을 통해 이해되지만, 그 신경 기전은 완전히 규명되지 않았습니다. 측좌핵 (NAc) 은 보상 처리와 동기 부여 행동을 조절하는 중요한 영역이지만, NAc 의 어떤 신경 세포 집단이 사회적 상호작용을 부호화하는지, 그리고 ASD 에서 이것이 어떻게 붕괴되는지는 알려지지 않았습니다. 특히, NAc 의 주요 구성 요소인 D1 수용체 발현형 중형 가시상 신경세포 (D1-MSN) 와 D2 수용체 발현형 중형 가시상 신경세포 (D2-MSN) 가 사회 행동에 대해 각각 어떤 역할을 하는지, 그리고 그 균형이 ASD 에서 어떻게 무너지는지는 해결되지 않은 과제였습니다.

본 연구는 야생형 마우스에서 NAc 신경 세포 집단이 사회적 상호작용을 특이적으로 부호화함을 보였습니다. 반면, ASD 모델인 Cntnap2−/−마우스에서는 이 사회적 표현이 급성 및 장기적으로 저하되는 것이 확인되었습니다. 세포 유형별 분석을 통해 D1-MSN 은 사회성을 촉진하고 D2-MSN 은 사회성을 억제하는 상반된 역할을 가진다는 것이 밝혀졌습니다. 또한, Cntnap2−/−마우스에서는 사회적 흥분형 D1-MSN 이 감소하고 사회적 억제형 D2-MSN 도 감소하는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, 비특이적 NAc 억제나 D2-MSN 의 선택적 억제는 Cntnap2−/−마우스의 사회성을 유의하게 개선시켰지만, D1-MSN 의 활성화는 효과를 보이지 않았습니다.

연구에서는 자유 이동 중인 마우스를 대상으로 한 미니스코프 칼슘 이미징과 광유전학 기법을 결합했습니다. 먼저, NAc 전체를 억제하는 실험을 통해 사회 행동에 미치는 영향을 평가했습니다. 다음으로, D1-Cre 및 A2A-Cre 마우스를 사용하여 D1-MSN 과 D2-MSN 을 개별적으로 조작 및 기록하는 세포 유형별 실험 시스템을 구축했습니다.

• 장기적인 사회 경험 (6 일) 동안의 신경 표현 안정성을 평가하기 위한 종단적 칼슘 이미징
• 부분 최소 제곱 회귀 (PLSR) 를 활용한 신경 집단 활동을 기반으로 한 사회적 상호작용 디코딩 분석
• 광유전학을 통한 D1-MSN 및 D2-MSN 의 선택적 억제/활성화에 따른 행동 평가

본 연구는 ASD 의 사회적 장애가 단일 신경 세포의 기능 장애가 아니라, D1-MSN 과 D2-MSN 의 균형 붕괴 및 장기적인 신경 표현의 불안정성에 기인함을 시사합니다. 특히, D2-MSN 억제가 사회성을 개선한다는 발견은 NAc 회로를 표적으로 한 새로운 치료 전략의 가능성을 엽니다. D1-MSN 의 단순한 활성화가 효과를 보이지 않았다는 점은 신경 회로의 역동적인 균형을 회복시키기 위해서는 자극의 패턴, 타이밍, 또는 더 복잡한 개입이 필요함을 보여주며, 약물 표적 선정 및 치료법 설계에 중요한 시사점을 제공합니다.

본 연구에서 사용된 Cntnap2−/−마우스는 ASD 의 유전적 요인을 반영한 중요한 전임상 모델입니다. Cyagen 과 같은 연구 지원 기업은 Cntnap2 유전자 결손 마우스나 특정 신경 세포 유형 (D1-MSN, D2-MSN) 을 표적으로 한 조건부 녹아웃 마우스 (cKO) 를 제공할 수 있습니다. 또한, 본 연구에서 사용된 광유전학 실험이나 칼슘 이미징 실험을 지원하기 위한 AAV 벡터나 행동 분석을 포함한 전임상 평가 서비스도 ASD 연구의 발전에 필수적입니다. 이러한 도구를 활용하면 더 상세한 신경 회로 기전 규명 및 신규 치료약의 효능 평가가 가능해집니다.

본 논문은 자폐증 모델 마우스에서 측좌핵의 세포 유형별 기능 장애를 규명하고, D2-MSN 억제가 사회 행동을 개선할 가능성을 최초로 보였습니다. 이는 ASD 의 사회적 장애에 대한 새로운 치료 접근법의 길을 여는 중요한 발견입니다. 향후에는 더 지속적인 효과를 가져오는 회로 조절 전략 개발 및 인간에서의 적용 가능성 검증이 기대됩니다.