PARP1 선택적 억제제 DSB1559 의 삼중 음성 유방암 치료 효과 및 항종양 면역 활성화 기전

삼중 음성 유방암 (TNBC) 은 예후가 불량하며 효과적인 표적 치료제가 제한적입니다. 현재 BRCA 변이 환자에게 PARP 억제제 (PARPi) 가 표준 치료로 확립되었으나, 기존 약물 (올라파립 등) 은 PARP1 과 PARP2 를 모두 억제하여 심각한 혈액 독성 (빈혈, 호중구 감소증) 이 임상적 과제로 남아 있습니다. 전임상 연구에 따르면 PARP1 만을 억제해도 항종양 효과가 얻어지며, PARP2 억제가 혈액 독성과 관련 있다는 것이 시사되고 있습니다. 따라서 PARP1 을 선택적으로 억제하여 독성을 줄이면서 효과를 유지하는 약물 개발이 시급합니다.

본 연구에서는 신규 PARP1 선택적 억제제 DSB1559 를 특성화하고 Brca1 결손형 마우스 TNBC 모델에서 평가했습니다. 그 결과, DSB1559 는 PARP2 에 대해 2000 배 이상의 선택성을 가지며, 올라파립과 비교하여 동등하거나 더 우수한 항종양 효과를 보였습니다. 또한 DSB1559 처리군에서는 조혈 전구세포 (HSPC) 의 생존율이 유지되어 혈액 독성이 경감됨이 확인되었습니다. 가장 주목할 점은 DSB1559 가 올라파립보다 강력하게 항종양 면역을 활성화하고, 종양 미세환경 (TME) 내 CD8+ T 세포 및 수지상 세포의 침윤을 증가시켰다는 것입니다.

연구에서는 유전자 편집 마우스 (Brca1 결손·p53 결손 FVB/n 마우스) 를 이용한 동종 이식 모델을 채택하여 면역 정상 환경 하에서 약물 효과를 평가했습니다. 약효 평가뿐만 아니라 유세포 분석과 bulk RNA-seq 를 결합하여 TME 내 면역 세포 구성과 유전자 발현 프로파일을 상세히 분석했습니다. 또한 DSB1559 의 약동학적 특성 (혈장 안정성, 혈뇌장벽 투과성) 도 평가되었습니다.

• PARP1 선택성 확인: NanoBRET 및 Reporter Displacement Assay 를 통한 PARP1/PARP2 억제능 비교
• 혈액 독성 평가: 인간 조혈 전구세포 (HSPC) 를 이용한 생존율 어세이
• 면역 미세환경 분석: 유세포 분석을 통한 T 세포, 수지상 세포, 대식세포 정량 및 RNA-seq 를 통한 유전자 발현 분석
• in vivo 효능 평가: Brca1 결손 TNBC 마우스 모델에서의 종양 성장 억제 및 생존율 추적

DSB1559 는 PARP1 억제를 통해 cGAS-STING 경로를 활성화하고 I 형 인터페론 생성을 유도하여 CD8+ T 세포의 종양 내 침윤과 활성화를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이는 PARP 억제제의 효과가 단순한 세포 사멸 유도가 아니라 면역 반응 유도에 의존한다는 것을 재확인하는 것입니다. 또한 DSB1559 는 올라파립과 달리 수지상 세포 (DC) 의 성숙과 종양 내 침윤을 특이적으로 증가시켜 더 강력한 항종양 면역을 유도합니다. 이러한 발견은 면역 체크포인트 억제제와의 병용이나 독성을 줄인 새로운 병용 요법 개발에 중요한 지침을 제공합니다.

본 연구에서 사용된 Brca1 결손형 TNBC 마우스 모델은 유전자 편집 기술을 사용하여 제작된 고도로 생리적인 모델로, 인간 질환 상태를 충실히 재현합니다. 이러한 유전자 편집 마우스 (GEMM) 나 조건부 녹아웃 (cKO) 마우스는 특정 유전자 결손에 따른 치료 반응성을 평가하는 데 필수적입니다. 또한 DSB1559 의 혈뇌장벽 투과성도 확인되어, 뇌 전이를 동반한 암 연구에서 모델의 중요성도 시사됩니다. Cyagen 에서는 타겟 유전자 편집 기술을 이용한 유전자 편집 마우스 및 면역 정상 배경을 가진 질환 모델 제작 및 제공이 가능합니다.