프로피온산이 대장암 면역 치료 내성을 극복하는 새로운 기전 규명

대장암 (CRC) 은 전 세계적으로 사망률이 높은 질환이지만, 면역 체크포인트 억제제 (ICB) 의 효과는 마이크로새틀라이트 불안정성 고도 (MSI-H) 종양에 국한되며, 대부분을 차지하는 마이크로새틀라이트 안정형 (MSS) 종양에서는 치료 효과가 제한적입니다. 이는 MSS 종양의 종양 미세환경 (TME) 이 면역 세포 침윤이 적은 '콜드'한 상태이기 때문입니다. 장내 미생물군이 생성하는 단쇄 지방산 (SCFA) 은 숙주 면역을 조절하는 것으로 알려져 있지만, 아세테이트나 부티레이트에 비해 프로피온산의 항종양 면역에서의 역할은 충분히 규명되지 않았습니다.

본 연구는 프로피온산이 전신 염증을 억제하고 종양 내 CD8+ T 세포의 침윤을 촉진함을 임상 샘플과 마우스 모델로 입증했습니다. 특히 주목할 점은 프로피온산이 면역 치료에 내성을 가진 MSS 형 대장암에서도 PD-L1 억제제의 효과를 현저히 증강시키고 종양 성장을 억제했다는 것입니다. 분자 메커니즘 분석 결과, 프로피온산이 아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼레이스 1 (ACAT1) 을 매개로 ASS1의 단백질 분해를 유도하여 STAT1 신호를 활성화하고 T 세포를 유인하는 케모카인 CXCL9의 발현을 증가시키는 것이 밝혀졌습니다.

연구에서는 MSI-H 형 (MC38) 과 MSS 형 (CT26) 동계 대장암 마우스 모델을 사용하여 프로피온산 단독 및 PD-L1 억제제와의 병용 효과를 평가했습니다. 또한, 환자 유래 종양 조직과 대조 조직 간의 대사체 프로파일링, 유세포 분석, 단일 세포 RNA 시퀀싱, 그리고 단백질 아세틸화 및 유비퀴틴화 분석을 결합하여 분자 메커니즘을 다각도로 규명했습니다.

• 임상 샘플을 활용한 프로피온산 농도와 면역 세포 침윤량의 상관관계 분석
• CD8+ T 세포 고갈 마우스를 이용한 프로피온산의 항종양 효과 의존성 확인
• ASS1 과발현 및 녹다운 세포주를 활용한 기능적 검증
• 프로테아좀 억제제를 이용한 ASS1 분해 경로 동정

이 연구는 대사산물과 종양 면역 배제 사이에 직접적인 기능적 연결이 존재함을 보여주었습니다. 특히, 면역 치료에 반응하지 않는 MSS 형 대장암 환자들에게 식이 요법이나 대사산물 기반의 중재를 병용하는 전략의 유효성을 시사합니다. ASS1 발현량이 낮은 환자는 더 높은 CD8+ T 세포 침윤을 보이므로, ASS1 은 면역 치료 반응성을 예측하는 바이오마커로도 유망합니다.

본 연구에서 사용된 동계 마우스 모델 (MC38, CT26) 이나 ASS1 유전자를 조작한 세포주는 면역 치료 전임상 평가에서 중요한 도구입니다. Cyagen 은 특정 유전자를 Knockout(KO)하거나 Knock-in(KI)한 유전자 조작 마우스 및 인간화 마우스 모델을 제공하며, 종양 미세환경 분석과 면역 체크포인트 억제제의 효능 평가에 활용할 수 있습니다. 또한, CRISPR/Cas9 기술을 활용한 세포 모델 제작 서비스도 메커니즘 연구 가속화에 기여합니다.

프로피온산은 ACAT1-ASS1-STAT1-CXCL9 축을 통해 CD8+ T 세포의 종양 내 침윤을 촉진하여 대장암 면역 치료 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이 발견은 대사물을 이용한 새로운 면역 치료 병용 전략 개발의 길을 열었으며, 전임상 연구에서의 적절한 모델 선택과 메커니즘 규명의 중요성을 재인식시킵니다.