유방암 치료의 새로운 패러다임: TAM 의 공간적 이질성과 CAR-대식세포 치료의 가능성

유방암은 여성에게 가장 흔한 악성 종양이며 임상 예후에 큰 차이가 존재하지만, 수용체 아형만으로는 이러한 이질성을 완전히 설명할 수 없습니다. 단일 세포 및 공간 분석은 동일한 수용체 아형이라도 종양 내부의 면역 및 기질 세포 군집에 큰 차이가 있음을 보여줍니다. 종양 관련 대식세포 (TAM) 는 유방암 미세환경의 핵심 조절 인자이지만, 그 기능은 세포 상태, 분자 아형, 해부학적 위치 및 인접 세포 군에 크게 의존합니다. 기존의 M1/M2 분류법은 TAM 의 발달, 전사, 대사 및 공간적 복잡성을 포착하지 못하여 TAM 기능에 대한 이해에 편향을 초래합니다. 또한, CSF1/CSF1R 축을 표적으로 한 광범위한 소멸 전략은 임상 시험에서 일관된 이점을 보이지 못해, TAM 이질성과 질병 진행에서의 역할을 더 정밀하게 이해할 필요가 있음을 시사합니다.

본 리뷰는 유방암 내 TAM 이 단일 실체가 아닌 다양한 기능을 가진 아군으로 구성된 복잡한 생태계임을 명확히 합니다. 공간 분석에 따르면 FOLR2 양성 거주형 대식세포는 혈관 주변 생태계를 선호하며 CD8+ T 세포 침윤 및 좋은 예후와 관련되고, SPP1 관련 대식세포는 저산소 또는 괴사 부위에 위치하여 나쁜 예후와 관련됩니다. 연구는 TAM 의 기능이 기원 (조직 거주 또는 단핵구 유입) 뿐만 아니라 종양 관련 섬유아세포 (CAF), 세포외 기질 (ECM) 및 혈관과의 상호작용을 포함한 미세환경 교육에 의해 결정됨을 강조합니다. 또한, 화학요법, 면역 체크포인트 차단 등 치료는 대식세포의 적응적 변화를 유도하여 약물 내성을 촉진합니다. 따라서 단순한 수량 통계나 단순한 표현형 마커만으로는 임상 결과를 예측할 수 없으며, 공간 위치와 분자 상태를 종합적으로 평가해야 합니다.

본 논문은 계보 추적, 단일 세포 시퀀싱, 공간 전사체학, 기전 연구 및 임상 증거를 통합한 리뷰 형식을 취하며, 특히 유방암 특이적 발견과 다른 종양에서 외삽된 가설을 구분합니다. 연구는 TAM 의 유입, 유지, 증식 및 재프로그래밍 메커니즘, 그리고 악성 세포, 섬유아세포, 기질 및 림프구와의 상호작용에 중점을 둡니다. 기술적으로는 TAM 의 연속적인 분화 궤적과 공간 생태계를 해석하기 위해 단일 세포 및 공간 오믹스 기술의 활용을 강조하며, 전통적인 이산 분류에 의존하지 않습니다.

• 단일 세포 시퀀싱과 공간 전사체학 데이터를 통합하여 TAM 의 이질성과 공간 분포를 해석합니다.
• 조직 거주 대식세포와 유입 단핵구 기원의 TAM 을 구분하고 그 기능을 분석합니다.
• 화학요법, 방사선 치료 및 면역 치료로 유도된 대식세포 적응적 재프로그래밍 기전을 분석합니다.
• 종양 미세환경 재형성에서의 CAR-대식세포 (CAR-M) 치료의 잠재력과 과제를 평가합니다.

본 연구는 유방암 면역 치료에 중요한 전환 로드맵을 제공합니다. 첫째, 미래 치료 전략은 비특이적 대식세포 소멸에서 상태 선택적, 공간 분해 및 시공간적으로 조정된 재프로그래밍으로 전환되어야 합니다. 예를 들어, 대식세포의 식균 기능 회복, 케모카인 및 섬유화 회로 파괴, 대사 재프로그래밍 및 억제성 TAM 을 염증성 항원 제시 효과 세포로 전환하는 전략이 포함됩니다. 둘째, CAR-M 치료는 항원 지향 식균 작용, 종양 침윤, 기질 재형성 및 항원 제시 기능을 결합하여 내인성 항종양 면역을 활성화하는 신흥 전략입니다. 그러나 초기 임상 데이터는 항원 이질성, 세포 지속성, 대사 적응성 및 대량 생산의 어려움 등의 과제를 드러냈습니다. 따라서 향후 약물 개발은 공간 생물표지자를 결합하여 특정 TAM 프로그램을 표적으로 하고, 더 견고한 CAR-M 플랫폼을 설계해야 합니다.

위와 같은 기전을 검증하고 새로운 치료법을 개발하기 위해서는 유방암의 복잡한 미세환경을 모사할 수 있는 전임상 모델 이 필요합니다. 전통적인 이종 이식 모델은 TAM 의 공간 분포와 이질성을 완전히 재현하지 못할 수 있습니다. 따라서 TAM 과 종양 세포의 상호작용을 연구하기 위해 인간화 마우스(예: HIS 마우스 또는 PBMC 인간화 마우스) 를 활용하는 것이 매우 중요합니다. 또한, 특정 유전자 (CSF1R, CCL2, SPP1 등) 를 대상으로 한 조건부 녹아웃 또는 유전자 편집 마우스 모델은 특정 TAM 아군이 질병 진행에서 인과적 역할을 하는지 해석하는 데 도움이 됩니다. CAR-M 치료의 전임상 평가를 위해서는 TAM 의 침윤 능력, 지속성 및 안전성을 테스트할 수 있도록 종양 기질 장벽과 면역 억제 미세환경을 모사하는 모델이 필요합니다. Cyagen 에서 제공하는 유전자 편집 마우스 모델과 CRO 서비스는 이러한 연구를 위한 강력한 도구 지원이 될 수 있습니다.

유방암 내 종양 관련 대식세포는 매우 가소적이고 공간적으로 이질적인 세포 군집으로, 그 기능 상태가 종양 면역 미세환경의 균형을 결정합니다. 기존의 M1/M2 분류와 광범위한 소멸 전략은 정밀 치료를 충족하지 못합니다. 향후 연구 방향은 TAM 의 공간 생태계 해석, 상태 선택적 재프로그래밍 전략 개발 및 CAR-M 치료 최적화에 집중되어야 합니다. 첨단 단일 세포/공간 오믹스 기술과 정밀한 전임상 모델 을 결합함으로써 현재의 치료 저항성을 극복하고 유방암 환자를 위한 더 효과적인 면역 치료 새로운 방안을 모색할 수 있을 것입니다.