조현병의 병리: 도파민 가설의 한계와 다원적 모델로의 전환

조현병 및 관련 정신병 스펙트럼 장애는 임상적으로 매우 이질적이며, 그 신경화학적 기전은 완전히 규명되지 않았습니다. 오랫동안 도파민 과다 가설이 병리 모델과 항정신병 약물 개발을 주도해 왔으나, 이 틀로는 치료 저항성 (환자의 약 30%), 인지 기능 장애, 음성 증상, 그리고 환자 간에 관찰되는 현저한 생물학적 다양성을 충분히 설명할 수 없습니다.

기존 모델은 모든 신경화학적 이상이 최종적으로 도파민 조절 이상으로 수렴한다고 가정해 왔지만, 실제로 도파민 차단제가 효과가 없는 사례와 인지 및 음성 증상에 효과가 없다는 사실은 더 넓은 신경생물학적 접근의 필요성을 부각시킵니다.

본 리뷰는 인간 신경영상, 사후 연구, 유전학, 약리학적 도전 패러다임, 임상 시험, 그리고 번역 동물 모델의 증거를 통합하여 도파민 중심의 패러다임에서 벗어나야 할 필요성을 논증합니다. 연관 선조체 (associative striatum) 에서의 시냅 전 도파민 활동 증가는 양성 증상의 주요 기전이지만, 다른 증상과 치료 저항성에는 글루타메이트계 (특히 NMDA 수용체 기능 저하), GABAergic 간세포 이상, 콜린성 결손 (M1/M4 수용체), 세로토닌, 엔도카나비노이드, 그리고 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애 등 비신경전달물질 과정이 관여하는 것으로 나타났습니다.

특히, 무스카린성 아고니스트인 자노멜린과 트로스피움의 병용이 직접적인 도파민 효과 없이 항정신병 효과를 보인 사례는 도파민 외 경로를 표적으로 한 치료의 가능성을 강력히 시사합니다.

본 논문은 1980 년부터 2025 년까지의 문헌을 대상으로 한 내러티브 리뷰이며, 체계적 리뷰, 메타분석, 그리고 고품질 인간 연구를 우선하여 평가했습니다. 서로 다른 방법론 (PET, fMRI, 사후 연구, 유전자 분석 등) 에서 얻은 증거의 수렴성을 중시하여 질적 평가를 수행했습니다.

• 도파민 가설의 한계: 치료 저항성 및 인지/음성 증상 설명 부족
• 글루타메이트 가설: NMDA 수용체 기능 저하와 글루타메이트성 이상의 다양성
• 콜린성 가설: M1/M4 수용체 아고니스트의 유효성
• 비신경전달물질 과정: 미토콘드리아 기능, 산화 스트레스, 신경염증의 관여

조현병은 단일 신경화학적 경로가 아니라, 여러 독립적이거나 부분적으로 독립적인 병리생리학적 메커니즘이 중첩되어 발현되는 '다원적 모델'로 파악해야 합니다. 이를 통해 환자의 생물학적 하위 유형에 따른 바이오마커 기반의 층화 및 메커니즘 기반의 임상 시험이 필수적입니다.

신약 개발에서는 도파민 D2 수용체 길항제 외의 표적 (NMDA 수용체, 무스카린 수용체, GABA 수용체 등) 을 탐색할 때, 특정 병리 메커니즘을 가진 환자 집단을 식별하기 위한 바이오마커 (MRS 를 통한 글루타메이트/GABA 측정, PET 을 통한 수용체 결합 등) 의 활용이 성공의 열쇠가 됩니다.

이 다원적 모델은 동물 모델 의 설계에 새로운 관점을 제공합니다. 기존의 도파민 과다 모델뿐만 아니라, NMDA 수용체 길항제 유도 모델, 콜린성 수용체 결손 모델, 미토콘드리아 기능 장애 모델, 또는 특정 유전자 변이를 가진 유전자 편집 마우스 를 이용한 연구가 증상의 다양성을 재현하고 신규 치료약의 효능 평가에 중요합니다.

또한, iPSC 유래 뉴런이나 인간화 마우스를 이용한 전임상 연구 를 통해 인간 특유의 신경 회로와 유전적 배경을 반영한 더 예측성 높은 모델을 구축하고, 도파민 비의존적 치료 전략을 검증할 수 있을 것으로 기대됩니다.

조현병에 대한 이해는 도파민 중심의 단일 모델에서 글루타메이트, GABA, 콜린, 염증 등 다양한 경로가 관여하는 다원적 모델로 전환되어야 합니다. 이 패러다임의 전환은 치료 저항성 환자에 대한 새로운 치료법 개발과 바이오마커 기반의 개인화 의학 실현에 필수적입니다.