감각 신경이 면역 치료의 효과와 부작용을 결정하는 메커니즘 규명

오랜 기간 동안 종양이 신경을 따라 증식하는 현상은 알려져 있었으나, 주로 자율신경계에 초점이 맞춰져 왔습니다. 그러나 최근 통증 신호를 전달하는 감각 신경도 종양 미세환경 (TME) 에서 면역 반응을 조절하고 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 의 효과를 저하시키는 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있습니다. 많은 고형암에서 종양 내 신경 침입 밀도가 높은 것은 림프절 전이 증가 및 생존율 감소와 상관관계가 있으며, 이 관계는 신경 유래 펩타이드 및 신경전달물질에 의한 국소적 면역 억제로 인해 발생한다고 여겨집니다.

한편, 면역 치료 자체가 감각 신경에 작용하여 면역 관련 부작용 (irAEs) 의 발생 및 중증도에 관여한다는 양방향 관계도 주목받고 있습니다. 특히 대장염, 폐렴, 피부염 등의 중증화에는 감각 신경이 신경면역 증폭기로서 기능할 가능성이 시사됩니다. 현재 감각 신경 신호 전달을 표적으로 하는 개입이 면역 치료의 효과를 높이면서 부작용을 줄일 수 있는지라는 중요한 미해결 과제가 존재합니다.

본 리뷰는 감각 신경이 TME 에서의 면역 억제 구축자이자 동시에 면역 치료의 표적이 될 수 있는 취약한 존재임을 보여주는 증거를 통합했습니다. 감각 신경은 CGRP (칼시토닌 유전자 관련 펩타이드) 나 서브스탕스 P 와 같은 신경 펩타이드를 방출하여 CD8+ T 세포의 피로를 촉진하고 마스트 세포의 탈과립을 유도합니다. 또한 감각 신경 자체가 PD-L1 과 같은 면역 체크포인트 분자를 constitutive 하게 발현하며, 이것이 국소적 면역 조절에 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다.

또한, 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 가 신경 세포상의 PD-L1 을 차단함으로써 신경에 대한 자가면역 공격을 허용하고 말초 신경병증 등의 irAEs 를 유발할 가능성이 지적되었습니다. 특히 항 PD-1 항체는 항 PD-L1 항체보다 광범위한 irAEs 위험과 연관되어 있으며, 신경상의 체크포인트 신호 차단이 그 원인 중 하나일 수 있습니다.

본 논문은 여러 고형암 모델에서의 전임상 연구 리뷰를 기반으로 합니다. 구체적으로는 감각 신경의 유전적 결손, 국소적 약리학적 침묵, 그리고 신경 펩타이드 수용체의 길항 작용을 이용한 연구 데이터를 분석했습니다.

• TRPV1 양성 감각 신경의 유전적 제거 또는 수지상 독소 (RTX) 를 이용한 화학적 차단으로 종양 내 면역 세포 침윤이 개선되고 종양 증식이 억제되었습니다.
• CGRP 수용체 길항제나 NK-1 수용체 길항제 (Aprepitant) 가 면역 억제 환경을 완화하고 ICI 의 효과를 증강시킬 가능성이示されました.
• 신경 성장 인자 (NGF) 나 축삭 유도 분자 (Netrin-1, Semaphorins) 의 억제가 종양으로의 신경 침입을 감소시키고 전이를 억제하는 메커니즘이 확인되었습니다.

감각 신경 신호의 억제는 면역 배제형 종양을 염증성 종양으로 변환하여 ICI 의 효과를 높이는 유망한 전략입니다. 특히 편두통 치료제로 승인된 CGRP 수용체 길항제나 구토 억제제로 사용되는 Aprepitant 와 같은 기존 약물의 재사용 (Drug Repurposing) 이 암 면역 치료와의 병용에서 즉시 임상 시험이 가능하다는 점이 중요합니다.

반면, 신경 체크포인트 신호의 차단이 종양에 대한 면역 반응을 높이는 한편 신경 독성이나 irAEs 의 위험을 증가시킬 가능성도 우려됩니다. 따라서 신경 특이적 표적이나 신경 보호 작용을 유지하면서 종양 미세환경의 면역 억제를 해제하는 균형 잡힌 치료법 개발이 요구됩니다.

이 분야의 연구를 추진하기 위해서는 감각 신경과 면역 세포의 상호작용을 정확하게 재현할 수 있는 전임상 모델이 필수적입니다. 특히, 인간화 Mouse (인간화 마우스) 모델이나 특정 신경 서브셋을 결손시킨 유전자 편집 마우스를 이용한 평가가 중요합니다.

Cyagen 이 제공하는 인간화 Mouse 모델 (PBMC-HIS 나 HSC-HIS 등) 은 인간 면역계를 재구성한 종양 미세환경을 재현하고, ICI 와 신경 표적 약물의 병용 효과를 평가하는 데 이상적인 플랫폼이 됩니다. 또한 특정 신경 펩타이드나 수용체를 결손시킨 Knockout(KO) Mouse 모델이나 조건부 녹아웃 (cKO) 마우스를 사용하면 감각 신경 특이적 면역 조절 메커니즘을 규명할 수 있습니다. 더 나아가 신경 성장 인자나 축삭 유도 분자를 표적으로 하는 항체 의약품 후보를 평가하기 위한 CRO 서비스도 이 분야의 신약 개발에 기여할 수 있습니다.

감각 신경은 종양 미세환경에서 면역 억제의 구축자이자 면역 치료의 부작용 증폭기로서 기능하는 양면적인 역할을 담당합니다. 신경 펩타이드 신호나 신경상의 체크포인트 분자를 표적으로 하는 새로운 치료 전략은 면역 치료의 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위한 중요한 돌파구가 될 것입니다. 향후 이러한 메커니즘을 규명하기 위한 고품질 전임상 모델과 병용 치료의 임상 평가가 시급합니다.