간세포암에서 T 세포 아포토시스를 유도하여 면역 회피를 촉진하는 SIRPA 의 새로운 역할

간세포암 (HCC) 은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나이며, 진행기에는 면역관문억제제 (ICB) 가 1 차 치료로 사용되고 있습니다. 그러나 환자의 약 80% 는 지속적인 반응을 보이지 않으며, 종양 미세환경 (TME) 에서의 면역 회피 기전 규명이 시급합니다. 특히 종양 침윤 림프구 (TIL) 의 기능 부전과 아포토시스 (활성화 유도 세포 사멸: AICD) 가 면역 회피의 중요한 요인임은 알려져 있으나, 그 분자 기전, 특히 T 세포 자체에 발현되는 조절 인자에 대해서는 미해결 과제가 많았습니다.

SIRPA(시그널 조절 단백질 알파) 는 전통적으로 대식세포의 억제성 수용체로 CD47 과 상호작용하여 '먹지 마라' 신호를 전달하여 식작용을 억제한다고 알려져 왔습니다. 그러나 T 세포에서의 SIRPA 기능과 HCC 진행에 어떻게 관여하는지는 거의 알려지지 않았습니다.

본 연구는 SIRPA 가 HCC 에서 T 세포의 아포토시스를 유도하는 새로운 내재적 조절 인자임을 최초로 확인했습니다. SIRPA 발현이 높은 CD8+ T 세포는 환자의 예후 불량과 상관관계가 있으며, SIRPA 결손 또는 억제는 T 세포 생존율을 높이고 세포 독성 기능을 증강시키는 것으로 나타났습니다.

기전적으로 SIRPA 는 SHP1 을 활성화하여 PI3K/AKT/FOXO1 경로를 억제함으로써 전사 인자 EGR4 의 발현을 유도합니다. EGR4 는 FOXO1 과 상호작용하여 Bim/Bcl-2/Bax 축을 조절하여 미토콘드리아 의존성 아포토시스를 촉진합니다. 이 경로는 대식세포에 의존하지 않고 T 세포 내재적 기전으로 작용함이 확인되었습니다.

연구진은 게놈 규모의 타겟 유전자 편집-Cas9 녹아웃 스크리닝 (GeCKO) 과 고농도 IL-2 자극에 의한 TIL 재활성화 프로파일링을 통합 분석하여 SIRPA 를 후보 유전자로 규명했습니다.

• Sirpα 녹아웃 마우스 (Sirpα-/-) 를 이용한 in vivo 평가: 간 내 이식 모델 및 피하 이식 모델에서 종양 성장 억제 확인.
• 대식세포 고갈 실험: SIRPA 의 항종양 효과가 대식세포에 의존하지 않음을 증명.
• 인간 및 마우스 T 세포를 이용한 기능 검증: SIRPA 과발현과 결손이 아포토시스와 세포 독성에 미치는 영향 분석.
• 신호 전달 경로 규명: RNA 시퀀싱, 웨스턴 블롯, 공동 면역 침강을 통해 SIRPA-SHP1-FOXO1-EGR4 축 규명.

본 연구는 HCC 에서의 면역 회피 기전을 규명하고, SIRPA 를 표적으로 한 치료 전략의 가능성을 제시했습니다. SIRPA 억제제를 이용한 치료나 SIRPA 결손 T 세포를 이용한 세포 치료 (CAR-T 또는 TCR-T 등) 가 기존 면역관문억제제와의 병용 또는 단독으로 유효할 가능성이 있습니다.

특히 T 세포의 생존율을 유지하고 아포토시스를 방지함으로써 지속적인 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다는 점은 현재 면역치료의 한계를 돌파할 열쇠가 될 것입니다. SIRPA 발현 수준은 예후 바이오마커로도 유용할 수 있습니다.

본 연구 결과를 더 검증하고 신약 개발을 진행하기 위해서는 SIRPA 유전자를 표적으로 한 유전자 편집 마우스 모델이나 인간 면역계를 재구성한 인간화 마우스 모델이 필수적입니다.

특히, SIRPA 녹아웃 마우스나 인간화 T 세포를 이식한 HIS 마우스(인간화 Immune System 마우스) 를 이용한 전임상 평가를 통해 SIRPA 억제 항체나 세포 치료의 효과를 상세히 평가할 수 있습니다. 또한, CRISPR/Cas9 기술을 이용한 세포주 제작 및 in vivo 효능 평가 서비스는 HCC 면역치료 개발에 기여할 것입니다.

SIRPA 는 HCC 에서 T 세포의 아포토시스를 촉진하여 면역 회피를 유도하는 중요한 인자임이 밝혀졌습니다. SIRPA-CD47 축의 새로운 측면을 규명한 본 연구는 간세포암 및 기타 고형종양에 대한 면역치료의 새로운 표적을 제시하고 임상 적용의 길을 보여줍니다.