SPP1/CD74/JAK-STAT 축이 부신 피질암 혈관 종양 색전 형성을 촉진하는 메커니즘 규명

부신 피질암 (ACC) 은 희귀하고 매우 공격적인 내분비 악성 종양으로, 예후가 불량합니다. 현재 미토탄을 중심으로 한 치료법이 존재하지만, 반응률은 낮고 재발 및 전이 위험이 높습니다. 특히 정맥 종양 색전 (VTT) 은 ACC 진행과 관련된 흔한 합병증이지만, 이를 주도하는 세포 및 분자 메커니즘은 대부분 알려지지 않아 치료 표적 확립이 시급합니다.

최근 단세포 RNA 시퀀싱 (scRNA-seq) 과 공간 전사체학 (ST) 의 발전으로 종양 미세환경 (TME) 을 세포 수준에서 상세히 분석할 수 있게 되었습니다. 이러한 기술을 통해 종양 세포의 이질성과 면역 세포 간의 상호작용을 공간적으로 규명하고 질병 진행 메커니즘을 깊이 이해할 수 있을 것으로 기대됩니다.

본 연구는 ACC 환자의 원발종, VTT 꼬리, VTT 머리 부위의 대조 샘플을 활용한 통합 분석을 통해 VTT 머리 영역에 특이적으로 풍부한 CD74 양성 종양 세포 서브클러스터를 동정했습니다. 기능적 검증 결과, CD74 발현이 ACC 세포의 이동, 침습, 증식을 촉진하며, 그 기전으로 JAK-STAT 신호 경로의 활성화가 관여함이 밝혀졌습니다.

또한, 공간 분석과 리간드 - 수용체 상호작용 분석 결과, SPP1 양성 대식세포가 CD44 를 매개로 CD74 양성 종양 세포와 밀접하게 상호작용함이 드러났습니다. 대식세포 유래의 SPP1 이 CD44 에 결합함으로써 CD74 유도성 JAK-STAT 활성화가 더욱 증폭되어 종양의 악성 형질이 촉진되는 새로운 신호 축이 규명되었습니다.

본 연구는 57 세 ACC 환자로부터 채취한 원발종과 VTT(머리/꼬리) 조직을 사용하여 설계되었습니다. 먼저 scRNA-seq 와 ST 를 수행하여 세포 유형 동정, 공간 분포 시각화, 세포 간 커뮤니케이션 네트워크 재구성을 진행했습니다.

• 단세포 수준에서의 세포 서브클러스터 분석 및 의사 시간 분석을 통한 분화 궤적 추적
• 공간 전사체학을 통한 VTT 머리 영역에서의 세포 배치 특정
• CD74 과발현 세포주 제작을 통한 in vitro 이동/침습/증식 능력 평가
• 마우스 이종 이식 모델을 이용한 in vivo 종양 성장 및 폐 전이 검증
• 항 CD44 중화 항체 및 JAK/STAT 억제제를 활용한 신호 경로 기능적 검증

본 연구는 ACC 의 진행, 특히 정맥 종양 색전 형성에서 SPP1-CD44 리간드 - 수용체 축과 CD74-JAK-STAT 신호가 중요한 역할을 함을 보여주었습니다. 이는 ACC 치료에 대한 새로운 바이오마커 및 치료 표적 발견으로 이어질 수 있습니다.

특히, CD74 를 표적으로 하는 항체 약물 (예: Milatuzumab) 이나 SPP1-CD44 상호작용을 억제하는 접근법은 ACC 의 전이 억제 및 예후 개선에 유효할 가능성이 있습니다. 이러한 통찰은 기존 화학 요법이나 미토탄 치료에 내성을 보이는 환자를 위한 맞춤형 치료 전략 개발에 기여할 것으로 기대됩니다.

본 메커니즘 검증에는 SW-13 및 H295R 과 같은 ACC 세포주와 THP-1 유래 대식세포가 사용되었습니다. 또한, 누드 마우스를 이용한 피하 이식 모델 및 꼬리 정맥 주사를 통한 전이 모델이 구축되어 CD74 과발현에 의한 종양 증식 및 전이 능력 증가가 확인되었습니다.

향후 연구 개발에서 CD74 나 SPP1 을 표적으로 하는 유전자 편집 마우스 모델 또는 인간화 마우스 모델을 이용한 면역 체크포인트 억제제 및 세포 치료 병용 평가가 중요합니다. 또한, JAK-STAT 경로 억제제를 활용한 전임상 시험 모델 구축도 신약 개발에 필수적입니다.

본 연구는 단세포 및 공간 오믹스 분석을 통해 ACC 의 정맥 종양 색전 형성에서 SPP1+ 대식세포와 CD74+ 종양 세포의 상호작용을 규명했습니다. SPP1-CD44 축을 매개로 한 JAK-STAT 경로 활성화는 ACC 악성화를 촉진하는 새로운 메커니즘으로 제시되었으며, 향후 치료 표적 개발에 큰 시사점을 제공합니다.