전이성 췌장암에서 TGFβ 억제제의 임상적 실패: 기초 연구와 임상 결과의 괴리에서 얻은 교훈

전이성 췌장관선암 (mPDAC) 은 암 관련 섬유아세포 (CAF) 에 의한 과도한 섬유화 (탈분화 반응) 가 특징적인 종양 미세환경 (TME) 을 가지며, 이는 화학 요법 및 면역 요법의 효과를 방해하는 주요 요인입니다. TGFβ 신호는 이 섬유화와 면역 억제 환경 형성을 주도하므로, 그 억제가 치료 전략으로 기대되어 왔습니다. 그러나 TGFβ는 암의 초기 단계에서는 종양 억제 인자로 작용하고, 진행기에는 종양 촉진 인자로 기능하는 이중적 역할 (dual role) 을 가집니다. 이러한 복잡한 역할을 단순히 억제하는 것이 실제 임상 현장에서 어떤 결과를 가져오는지, 특히 화학 요법과의 병용에서 그 메커니즘을 규명하는 것은 중요한 미해결 과제였습니다.

본 논문은 TGFβ 항체 NIS793 을 나브파클리탁셀과 젬시타빈 (ABRA/GEM) 과의 병용 요법으로, 전이성 췌장암 환자를 대상으로 실시한 2 상 시험의 바이오마커 분석 결과를 보고합니다. 연구 결과, NIS793 은 표적 결합 (타겟 engagement) 을 달성하여 종양 조직 내 TGFβ 신호를 억제하고, Acta2 녹아웃 마우스 모델 나 FAP 인간화 마우스 모델 와 같은 섬유아세포 마커 및 콜라겐 관련 시그니처를 유의하게 감소시켜 간질 리모델링을 유도하는 것이 확인되었습니다. 그러나 분자 수준의 유효성 (Proof of Mechanism) 에도 불구하고, 무진행 생존 기간 (PFS) 이나 전체 생존 기간 (OS) 의 개선은 인정되지 않았으며, 오히려 NIS793 병용군에서 생존율이 감소하는 경향이 관찰되었습니다. 또한, 치료 후 중성구 관련 유전자의 발현이 증가하여 종양을 촉진하는 염증이 유도될 가능성이 시사되었습니다.

본 시험은 치료력이 없는 전이성 췌장암 환자를 대상으로 한 무작위, 오픈라벨, 2 상 시험입니다. 환자는 3 군으로 할당되어, 대조군 (ABRA/GEM 단독) 과 비교하여 NIS793 단독 병용군 및 NIS793 에 항 PD-1 항체 (spartalizumab) 를 추가로 병용한 군의 안전성과 유효성이 평가되었습니다. 바이오마커 분석에는 스크리닝 시와 치료 중의 쌍을 이룬 종양 생검 표본을 이용한 bulk RNA-seq, 혈장 샘플을 이용한 cfDNA 분석, 그리고 SomaLogic 에 의한 프로테오믹스 분석이 실시되었습니다. 이러한 다각적인 오믹스 분석을 통해 치료 전후의 유전자 발현 변화, 변이 프로파일, 그리고 단백질 발현 동향을 상세히 추적했습니다.

• RNA-seq 에 의한 TGFβ 시그니처 (PMEPA1 등) 의 하향 확인
• CAF 마커 (Acta2, FAP) 및 콜라겐 시그니처의 감소에 의한 간질 리모델링 증명
• 중성구 관련 유전자 시그니처의 상승에 의한 염증 유도 가능성 지적
• 기저 변이 프로파일 (KRAS, TP53, SMAD4 등) 의 균일성 확인

본 연구는 췌장암에서 TGFβ 억제의 전략이 단순히 섬유화를 감소시키는 것만으로는 임상적 이득으로 이어지지 않는다는 것을 보여줍니다. TGFβ 억제가 간질의 물리적 장벽을 제거하는 반면, 면역 억제의 해소가 불충분하거나, 오히려 종양을 촉진하는 염증 (특히 중성구 관련) 을 유도할 위험이 있음을 시사합니다. 이는 TGFβ의 생물학적 작용이 문맥 의존적 (context-dependent) 이라는 것을 강력히 보여주며, 단순한 억제제 개발뿐만 아니라 어떤 환자 하위 그룹에 유효한지, 혹은 어떤 면역 세포 집단이 관여하는지 신중하게 평가할 필요가 있음을 의미합니다. 신약 개발 전략에서는 TGFβ 억제를 화학 요법이나 면역 체크포인트 억제제와 병용할 때의 균형이 매우 중요하다는 것이 부각되었습니다.

본 임상 시험의 결과는 전임상 연구에서의 모델 시스템의 중요성을 재확인시킵니다. 마우스 모델에서는 TGFβ 억제가 유효했던 경우가 많지만, 인간에서는 복잡한 면역 환경이나 염증 반응이 다를 수 있습니다. Cyagen 에서는 인간화 마우스 (humanized 마우스) 나 췌장암 특유의 미세환경을 재현한 유전자 조작 마우스 모델을 제공하며, TGFβ 신호와 면역 세포 (특히 중성구나 T 세포) 의 상호작용을 더 정확하게 평가하기 위한 도구로 활용할 수 있습니다. 또한, PDX 모델이나 CDX 모델을 이용한 약물 평가에서 단순한 종양 축소뿐만 아니라 간질 변화나 염증 마커를 함께 분석하는 어세이 개발도 중요합니다. 본 연구에서 지적된 중성구 관련 염증의 메커니즘을 규명하기 위해서는 특정 면역 세포를 결손시킨 ALB 인간화 마우스 모델 마우스나 인간 면역 세포를 재구성한 마우스를 이용한 검증이 유효합니다.

NIS793 을 이용한 전이성 췌장암의 2 상 시험은 TGFβ 억제가 분자 수준에서 표적을 억제하고 간질을 리모델링할 수는 있지만, 그것이 곧바로 임상적 생존율 향상으로 이어지는 것은 아님을 보여주었습니다. 오히려 예상치 못한 염증 반응의 유도가 치료 성적을 손상시킬 가능성이 시사되었습니다. 이 지식은 췌장암 치료에서 TGFβ 억제제의 추가 개발, 적절한 바이오마커에 기반한 환자 선택, 그리고 더 정밀한 전임상 모델을 이용한 메커니즘 규명의 필요성을 강조합니다. 향후 연구에서는 TGFβ 억제의 문맥 의존적 효과를 제어하고 유익한 면역 반응을 유도하는 전략이 요구됩니다.