4-1BB 이중특이성 항체와 조건부 활성화 전략: 인간화 마우스 모델 기반 전임상 평가
2026년, 4-1BB 분야가 맞이한 전환점
항 PD-1/PD-L1 중심의 면역관문억제제가 임상 내성 문제에 직면하면서, 공동자극 경로를 통해 종양미세환경(TME)을 재구성하고 반응률을 높이는 전략이 종양면역 신약 개발의 핵심 방향으로 부상하고 있습니다. 4-1BB(CD137)는 종양괴사인자 수용체 슈퍼패밀리의 주요 구성원으로, 강력한 T 세포 공동자극 능력 때문에 오래전부터 주목받아 왔습니다.
그러나 1세대 4-1BB 작용제는 전신성 간독성이라는 큰 장벽을 넘지 못해 개발이 제한되었습니다. 최근에는 분자구조 엔지니어링과 종양 타겟 이중특이성 항체 형식을 통해, 종양 국소에서만 4-1BB를 활성화하는 ‘조건부 활성화’ 전략이 진전되고 있습니다. 2026년에는 4-1BB 타겟 치료제가 중요한 개발 전환점을 맞이했습니다.
그림 1. 4-1BB 작용제 파이프라인의 임상시험 데이터 통계(TOP 20)[1].
여러 차세대 4-1BB 타겟 약물의 임상 데이터가 공개되면서, 이 경로의 전환의학적 가치가 다시 평가되고 있습니다. 조건부 활성화는 초기 단일항체에서 문제가 되었던 전신성 간독성 한계를 완화하면서, TME 내 공동자극 신호를 강화하는 방식으로 안전성과 효능의 균형을 추구합니다.
그림 2. 최근 4-1BB 타겟 연구 분야의 주요 진전[1].
Leads Biolabs: 세계 최초 4-1BB 이중특이성 항체의 1차 치료 Ⅲ상 진입
2026년 5월 19일, 중국 국가약품감독관리국 약품심사평가센터(CDE)는 Leads Biolabs가 개발한 PD-L1/4-1BB 이중특이성 항체 LBL-024에 대해 진행성 폐외 신경내분비암(EP-NEC) 1차 치료를 대상으로 하는 등록 Ⅲ상 임상시험 개시를 승인했습니다. 이는 전 세계 최초로 Ⅲ상 등록 단계에 진입한 4-1BB 타겟 이중특이성 항체로 보고되었습니다.[2]
EP-NEC는 표준 1차 생물학적 제제가 부족한 질환 영역으로, LBL-024는 이러한 미충족 임상 수요를 겨냥한 후보물질로 평가됩니다. 또한 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC), 담도암(BTC) 등에서도 동급 최고(BIC) 가능성이 제시되고 있습니다.
그림 3. LBL-024의 설계 및 전임상 데이터.
BeOne/BeiGene: GPC3×4-1BB 이중특이성 항체의 강력한 단독요법 신호
2026년 ASCO 연례회의에서는 BeOne/BeiGene이 개발한 BGB-B2033의 Ⅰ상 단독요법 임상 데이터가 처음 공개되었습니다. 여러 치료를 받은 진행성 또는 전이성 GPC3 양성 고형암(HCC 포함) 환자를 대상으로 한 연구에서 확인된 객관적 반응률(confirmed ORR)은 28.9%에 도달했습니다.[3]
BGB-B2033은 정밀한 Fc 엔지니어링 설계를 통해 FcγR 결합을 제거하여, 기존 작용제에서 나타났던 중증 면역 관련 이상반응(imAEs)을 낮추도록 설계되었습니다. 이를 통해 4-1BB 활성화 강도와 안전성을 동시에 개선할 수 있는 방향성이 제시되었습니다.[4]
그림 4. BGB-B2033 단독요법 임상 데이터[4].
Amgen: PD-L1 의존형 4-1BB 항체와 TCE 병용 전략
Amgen은 2026년 AACR 연례회의에서 AMG 728의 최신 전임상 데이터를 발표했습니다. 이 분자는 PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 동시에, PD-L1 발현에 의존하여 TME 내 4-1BB 신호를 선택적으로 활성화합니다. DLL3 표적 TCE인 tarlatamab과의 병용에서는 유의한 종양 성장 억제와 중심기억 T 세포(Tcm) 침윤이 관찰되어, 4-1BB를 병용요법에 통합할 수 있는 가능성을 보여주었습니다.[5]
전신 독성의 한계에서 ‘조건부 활성화’ 전략으로
4-1BB는 활성화된 T 세포, NK 세포, 수지상세포 표면에 주로 발현됩니다. 자극을 받으면 세포내 도메인이 TRAF를 모집하고 NF-κB 등 핵심 경로를 활성화하여 T 세포 분화, 사이토카인 분비, 항세포사멸 작용 및 장기 면역기억 형성을 촉진합니다.
그림 5. 4-1BB 신호전달 경로 모식도[7].
하지만 1세대 4-1BB 작용제의 임상 개발은 두 가지 난관에 직면했습니다. BMS의 urelumab은 강력한 IgG4형 작용제로, TME에 의존하지 않는 전신성 4-1BB 활성화를 유발하여 중증 간독성 때문에 개발이 제한되었습니다.[8] 반면 Pfizer의 utomilumab은 안전성은 우수했지만 활성화 강도가 약해 단독요법에서 객관적 반응이 제한적이었습니다.[9]
이러한 경험은 산업계를 ‘조건부 활성화’ 전략으로 이끌었습니다. 차세대 이중특이성 항체는 종양 관련 항원(TAA) 또는 PD-L1에 결합한 경우에만 종양 국소에서 4-1BB 수용체를 고밀도로 군집화하고 강한 공동자극 신호를 유도합니다. 이러한 국소 특이적 설계는 말초 정상 조직에서의 비특이적 활성화와 간독성을 회피하기 위한 핵심 전략입니다.[10-11]
4-1BB 이중특이성 항체 설계: 에피토프, 친화도, Fc 엔지니어링
임상 중후기 단계로 진입한 4-1BB 이중특이성 항체에서는 에피토프 선택, 친화도 차등 조절, Fc 엔지니어링 최적화가 중요한 설계 요소입니다. PD-L1×4-1BB 형태의 LBL-024와 같은 분자는 TME 내에서 조건부이고 제어된 4-1BB 공동자극을 구현함으로써 안전성과 효능의 균형을 추구합니다.
에피토프 선택과 조건부 활성화
1세대 항체 urelumab은 막 원위부 CRD1 영역을 타겟으로 하며, 비조건부 수용체 군집화를 유도하기 쉬운 것으로 해석됩니다. 현대 이중특이성 항체는 TAA 또는 PD-L1 등 종양세포 표면 타겟에 결합해야만 4-1BB를 효율적으로 교차 활성화하도록 설계됩니다. 일부 분자는 막 근위부 또는 독특한 에피토프를 선택하여 공간 구조와 교차 효율을 최적화하고 전신 과활성화 위험을 낮춥니다.
그림 6. 4-1BB 항체 분자의 결합 에피토프 차이[10].
친화도 차등 조절: “TAA 팔은 높게, 4-1BB 팔은 낮거나 중간 수준으로”
종양 국소 축적과 제어된 활성화를 동시에 달성하기 위해, 종양 타겟 팔은 높은 친화도, 4-1BB 팔은 낮거나 중간 수준의 친화도로 설계됩니다. 예를 들어 LBL-024의 PD-L1 팔 KD는 약 0.289 nM, 4-1BB 팔은 약 146 nM로 약 500배 차이가 나는 것으로 보고되었습니다. 이러한 친화도 차이는 PD-L1 양성 종양세포 의존성을 높이고 말초 독성을 낮추기 위한 설계입니다.[10-11]
그림 7. 일부 4-1BB 파이프라인 내 항체의 친화도 데이터[11].
Fc 엔지니어링을 통한 침묵화 설계
L234F/L235E/P331S, LALA 등의 Fc 침묵화 변이 또는 IgG2/IgG4 골격을 활용하면 FcγR 및 보체 결합을 낮출 수 있습니다. 이를 통해 간 또는 말초 조직에서 FcγR 매개 비특이적 교차결합과 ADCC/ADCP 작용을 억제하고, 전신성 간독성 같은 이상반응의 근본 원인을 줄일 수 있습니다. BGB-B2033을 포함한 다수의 임상 단계 4-1BB 이중특이성 항체가 이러한 설계를 채택하고 있습니다.[12]
전임상 전환을 지원하는 4-1BB 인간화 마우스 모델
4-1BB 이중특이성 항체와 같은 혁신 치료제 개발에서는 약물 효능 평가와 안전성 평가에 적합한 동물 모델 선택이 매우 중요합니다. 사람과 마우스 4-1BB의 아미노산 서열 일치도는 약 60%에 불과하며, 리간드 구조에도 근본적인 차이가 있습니다. 사람 4-1BBL은 비공유 삼량체인 반면, 마우스 4-1BBL은 이황화 결합 이량체로 보고되었습니다.[13-14]
이러한 종 차이 때문에 사람 4-1BB를 표적으로 하는 이중특이성 항체가 일반 마우스 단백질에 결합하지 못할 수 있으며, 야생형 마우스에서는 실제 약효, 간독성 및 세포인자 방출 증후군(CRS) 위험을 충분히 평가하기 어렵습니다. 따라서 BGB-B2033, AMG 728, Exlinkibart, Acasunlimab 등 여러 파이프라인의 전임상 평가에는 4-1BB 인간화 마우스가 활용되었습니다.
싸이아젠(Cyagen)은 4-1BB 인간화 마우스(hu4-1BB) 및 관련 이중 인간화 모델을 개발하여 4-1BB 타겟 약물의 전임상 평가를 지원하고 있습니다. C001604 모델에서는 RT-qPCR, FACS, T 세포 비율 분석을 통해 사람 TNFRSF9 발현과 면역세포 분석 적용 가능성이 확인되었습니다.
그림 8. 4-1BB 인간화 마우스의 RT-qPCR, FACS 및 T 세포 비율 분석 데이터.
4-1BB/4-1BBL 인간화 모델 및 관련 제품
4-1BB/4-1BBL 축을 타겟으로 하는 이중특이성 항체, 조건부 작용제 및 병용 면역치료 연구에서는 사람 타겟을 재현한 모델이 중요합니다. 아래 모델은 4-1BB 관련 분자의 약물 효능 평가, 안전성 평가, 종양면역 메커니즘 분석에 활용할 수 있습니다.
| 타겟 | 유형 | 제품 번호 | 제품명 |
|---|---|---|---|
| 4-1BB(TNFRSF9) | 인간화 | C001604 | B6-h4-1BB(TNFRSF9) |
| 4-1BB(TNFRSF9) / PD-L1 | 인간화 | C001686 | B6-h4-1BB/hPDL1 |
| 4-1BB-L(TNFSF9) | 인간화 | C001807 | B6-h4-1BB-L(hTNFSF9) |
참고문헌
4-1BB 타겟은 한때 간독성의 벽에 막혀 개발이 제한되었지만, 조건부 활성화와 항체 엔지니어링의 진전으로 다시 종양면역 분야의 핵심 타겟으로 부상하고 있습니다. 2026년에 잇따른 Ⅲ상 등록 및 최초 임상 효능 데이터는 4-1BB 이중특이성 항체의 상업화 가능성을 보여주는 중요한 신호입니다.
한편 사람 4-1BB 타겟 약물의 약효, 안전성, 조직 분포, 사이토카인 관련 위험을 정확히 평가하기 위해서는 종 차이를 고려한 인간화 모델이 필요합니다. 싸이아젠(Cyagen)의 4-1BB 인간화 및 이중 인간화 마우스 모델은 4-1BB 타겟 약물의 전임상 전환 연구를 지원하는 연구 기반으로 활용될 수 있습니다.
본문 저자: Layne
참고문헌:
- LARVOL Sigma. CD137 agonist News.
- Leads Biolabs. (2026) Leads Biolabs' PD-L1/4-1BB Bispecific Antibody Selected for Oral Presentation at WCLC 2026, Demonstrating Sustained Breakthrough Efficacy Signals in NSCLC. Leads Biolabs Press Release.
- Chon HJ, Hong JY, Bai X, et al. A phase 1 study of BGB-B2033 (GPC3 × 4-1BB bispecific antibody) monotherapy in patients with selected advanced or metastatic solid tumors: First disclosure of clinical data [abstract]. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3016.
- BeOne. (2026) ASCO 2026 Investor Event: Speed, scale and discipline in solid tumor innovation. BeOne Investor Presentation.
- Vences Catalan F, Tsai W, Chen W, et al. PD-L1-dependent 4-1BB costimulation enhances anti-tumor efficacy and T cell persistence as monotherapy or in combination with tarlatamab [abstract]. Cancer Res. 2026;86(7_Supplement):7762.
- Kim AMJ, Nemeth MR, Lim SO. 4-1BB: A promising target for cancer immunotherapy. Front Oncol. 2022;12:968360.
- Singh R, et al. 4-1BB immunotherapy: advances and hurdles. Exp Mol Med. 2024;56(1):32-39.
- Segal NH, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonistic anti-CD137 monoclonal antibody. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1929-1936.
- Segal NH, et al. Phase I study of single-agent utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 agonist, in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2018.
- You G, et al. Expanding the horizons of cancer therapy with next-generation 4-1BB agonists: a review molecular and clinical strategies to maximize efficacy and ensure safety. mAbs. 2026;18:2622746.
- Claus C, et al. The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic antibodies for cancer immunotherapy. mAbs. 2023;15:2167189.
- Li J, et al. BGB-B2033, a novel 4-1BB/GPC3 bispecific antibody, exhibits potent in vitro and in vivo antitumor activity in preclinical models. Poster presented at AACR Annual Meeting 2025.
- Zhou Z, et al. Characterization of human homologue of 4-1BB and its ligand. Eur J Immunol. 1995;25(2):436-440.
- Bitra A, et al. Crystal structure of the m4-1BB/4-1BBL complex reveals an unusual dimeric ligand that undergoes structural changes upon 4-1BB engagement. J Biol Chem. 2019;294(3):941-952.
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Cyagen 소개
싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.
자주 묻는 질문
4-1BB(CD137)는 어떤 종양면역 타겟인가요?
4-1BB는 종양괴사인자 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 공동자극 수용체로, 활성화된 T 세포, NK 세포, 수지상세포 등에 발현됩니다. 자극을 받으면 TRAF 및 NF-κB 관련 경로를 통해 T 세포 활성화, 사이토카인 분비, 장기 면역기억 형성을 촉진합니다.
1세대 4-1BB 작용제에서 간독성이 문제가 된 이유는 무엇인가요?
Urelumab과 같은 강한 1세대 4-1BB 작용제는 종양 국소에 제한되지 않는 전신성 4-1BB 활성화를 유도하여 중증 간독성과 관련되었습니다. 이 안전성 문제는 4-1BB 타겟 치료제 개발의 주요 병목이었습니다.
4-1BB 이중특이성 항체의 조건부 활성화란 무엇인가요?
조건부 활성화는 약물이 TAA 또는 PD-L1과 같은 종양미세환경 내 타겟에 결합할 때에만 4-1BB 수용체를 국소적으로 군집화하여 공동자극 신호를 유도하는 설계 전략입니다. 이를 통해 말초 정상 조직에서의 비특이적 활성화와 독성을 줄일 수 있습니다.
4-1BB 인간화 마우스 모델이 필요한 이유는 무엇인가요?
사람과 마우스의 4-1BB는 아미노산 서열과 리간드 구조가 달라, 사람 4-1BB를 표적으로 하는 항체가 일반 마우스에서 제대로 결합하거나 약효를 보이지 않을 수 있습니다. 인간화 마우스는 사람 타겟에 대한 약물 효능 평가, 안전성 및 세포인자 방출 증후군(CRS) 위험 평가에 유용합니다.
C001604, C001686, C001807은 어떤 연구에 활용할 수 있나요?
C001604는 4-1BB 단일 인간화 모델, C001686은 4-1BB/PD-L1 이중 인간화 모델, C001807은 4-1BBL 인간화 모델로서 4-1BB 작용제, PD-L1×4-1BB 이중특이성 항체, 4-1BB/4-1BBL 축 기반 종양면역 연구에 활용할 수 있습니다.
