IGF1R 기반 BBB·근육 전달: 인간화 마우스 모델을 통한 전임상 검증

TED 및 종양학에서 검증된 IGF1R 타겟

병리적 조건에서 IGF1R의 비정상적 활성화는 여러 질환의 진행과 밀접하게 연결됩니다. 종양 미세환경에서는 IGF1R가 흔히 과발현되며, 항세포사멸 인자로 작용해 악성 형질전환, 증식, 전이를 촉진합니다. 갑상선 관련 안병증(TED) 환자의 안와 섬유아세포에서는 IGF1R가 갑상선자극호르몬 수용체(TSHR)와 기능적 복합체를 형성합니다. 자가항체가 이 복합체를 자극하면 히알루론산 합성이 크게 증가하고 IL-6, IL-8 등 염증성 사이토카인이 방출되어 안와 조직의 염증, 부종, 안구돌출로 이어집니다^[4-6]. FDA 승인을 받은 길항성 단일클론항체 teprotumumab(Tepezza)은 TSHR/IGF1R 신호 교차작용을 차단해 안구돌출과 염증 증상을 유의하게 줄이며, TED 치료에서 IGF1R의 핵심 타겟 지위를 확립했습니다^[6-7].

그림 2. TED에서 TSHR–IGF1R 복합체가 안와 조직 재형성을 유도하는 병리 기전^[7].

IGF1R vs TfR1: CNS 전달을 위한 초고속 endocytosis BBB 셔틀

항체와 올리고뉴클레오타이드 등 고분자 치료제는 중추신경계(CNS) 질환에서 큰 가능성을 보이지만, BBB는 뇌 노출을 제한하는 주요 장벽입니다. 수용체 매개 transcytosis(RMT)를 활용하는 전달 플랫폼 중에서는 transferrin receptor 1(TfR1)이 가장 앞선 후보로 주목받고 있습니다. 하지만 TfR1 기반 접근법은 말초 망상적혈구에서 광범위하게 발현되어 전신 독성 위험을 높일 수 있고, 연령 증가에 따라 수용체 발현이 뚜렷하게 감소한다는 전환 장벽을 갖습니다. 이는 알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)처럼 후기 발병 신경퇴행성 질환에서 활용을 제한할 수 있습니다^[8].

반면 IGF1R는 뇌 미세혈관 내피세포에서 높게 발현되는 동시에 대부분의 정상 말초 조직에서는 상대적으로 낮은 발현을 보이므로, CNS 전달에 적합한 안전 범위를 제공할 수 있습니다. ABL Bio의 Grabody-B 플랫폼은 IGF1R 표적 BBB 셔틀의 다면적 장점을 보여주는 대표 사례입니다^[9-12].

• 초고속 endocytosis: TfR1가 고전적인 clathrin 의존 경로에 의존해 30–120분이 걸리는 것과 달리, IGF1R는 clathrin 및 caveolin 경로를 모두 활용하고 fast endophilin-mediated endocytosis(FEME)에 크게 의존합니다. 고해상도 영상에서는 actin filament와의 밀접한 결합이 관찰되며, 30초 이내에 세포 내 소포 구조를 형성할 수 있습니다.
• 뛰어난 전달 효율: FnIII-2 domain과 같은 비중화 epitope를 표적으로 하는 IGF1R 셔틀 항체는 정상 IGF1R 생리 신호를 방해하지 않으면서, 동물 모델에서 고분자 약물의 뇌 내 전달 효율을 약 10배 높이는 것으로 보고되었습니다.
• 연령 안정성: IGF1R 발현은 생애 전반에 걸쳐 비교적 안정적으로 유지되어, AD와 PD 같은 후기 발병 신경퇴행성 질환 치료 요구에 적합한 플랫폼으로 평가됩니다.

표 1. IGF1R-BBB 전달 플랫폼과 TfR1-BBB 전달 플랫폼의 비교^[9-12].

IGF1R-siRNA 접합체의 근육·심장·간 knockdown 효과

BBB 셔틀링은 IGF1R의 CNS 전달 능력을 보여주는 한편, 근육, 심장, 폐 등 말초 조직에서의 효율적인 흡수는 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제의 적용 범위를 넓힐 수 있습니다. 특히 siRNA를 간 외 조직, 그중에서도 근육과 심장으로 효율적으로 전달하는 것은 오랫동안 업계의 난제였습니다. Ionis Pharmaceuticals와 ABL Bio의 공동 연구에서는 Hprt 유전자를 표적으로 하는 siRNA를 IGF1R 셔틀 항체(Clone F)에 접합해 Clone F-Hprt 접합체를 제작했습니다. 정맥(IV) 또는 피하(SC) 투여 후, 이 접합체는 BBB를 통과해 선조체와 시상 같은 심부 CNS 조직에서 gene knockdown을 유도했으며, 대퇴사두근, 심장, 폐, 간 등 말초 조직에서도 강력한 침묵 효과를 보였습니다^[13].

• 탁월한 근육 감수성: 마우스 대퇴사두근에서 0.3 mg/kg의 낮은 단회 정맥 용량만으로도 약 50%의 Hprt mRNA knockdown이 관찰되었습니다.
• 광범위한 말초 조직 커버리지: 10 mg/kg 투여 시 간, 대퇴사두근, 심장에서 표적 유전자 잔존 발현량이 각각 10.9%, 22.0%, 38.3%까지 감소했습니다.
• 현저한 조직 흡수 증가: naked siRNA와 비교했을 때 Clone F-Hprt는 간에서 약 170배, 폐에서 수십 배 높은 siRNA 축적을 보였습니다.

그림 3. IGF1R 항체 기반 siRNA 접합체의 말초 조직 내 효율적 표적 knockdown^[13].

Grabody-B와 접합된 siRNA는 CNS에서 표적 유전자 발현을 효과적으로 낮추는 동시에 골격근에서도 유의한 knockdown을 유도하며, 일부 모델에서는 근육 knockdown 효과가 뇌에서 관찰된 효과를 능가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 예상 밖의 결과는 대사 및 근육 질환 치료 전략에 중요한 시사점을 제공합니다. Grabody-B가 BBB, 근육, 지방 조직에서 보인 우수한 전달 능력을 바탕으로 Eli Lilly와 ABL Bio는 신경계 질환뿐 아니라 체중 조절 및 근육 보존 분야까지 겨냥하는 포괄적 협력을 체결했으며, 여기에는 5,500만 달러의 선급금과 일부 지분 투자가 포함되었습니다^[14]. IGF1R 플랫폼은 CNS 중심의 “진입권”을 넘어 비만, 근감소증 등 전신성 대사 질환을 포괄하는 다목적 전달 기반으로 발전할 가능성이 있습니다.

Sanofi가 Grabody-B 기반 파킨슨병 후보물질 ABL301(SAR446159)을 최근 우선 개발 목록에서 제외한 것은 기전 실패를 의미하지 않습니다. 관련 보도에 따르면 이는 약효 평가의 정확성을 확보하기 위한 조치이며, Sanofi는 전용 α-synuclein 검출 assay를 개발하고 2상 이전에 1b상 시험을 통해 용량을 최적화할 계획입니다. 이러한 조정은 연령 관련 신경질환에서 IGF1R가 가질 수 있는 잠재적 장점을 부정하지 않습니다^[15].

표 2. Grabody-B 플랫폼을 검증하는 주요 BD 거래^[14-15].

BBB 셔틀 및 전임상 검증을 위한 Cyagen hIGF1R 인간화 마우스

IGF1R 표적 치료제 개발이 빠르게 진행되고 있지만, 인간과 마우스 단백질의 서열 및 입체구조 차이는 인간 특이성이 높은 항체나 brain-shuttle 분자를 야생형 마우스에서 정확히 평가하기 어렵게 만들 수 있습니다. IGF1R 표적 치료제와 고분자 전달 플랫폼의 전환 연구를 가속화하기 위해 Cyagen은 여러 IGF1R 인간화 마우스 모델을 개발했습니다.

주요 검증 데이터

● hIGF1R 마우스(C57BL/6 배경, 제품 번호: C001623)

그림 4. hIGF1R 마우스의 조직별 인간 및 마우스 IGF1R 유전자·단백질 발현.

주: 항체 교차반응성으로 인해 IGF1R 인간화 마우스와 대조 조직 모두에서 마우스 IGF1R 단백질(mIGF1R)이 검출될 수 있습니다.

● hIGF1R(BALB/c) 마우스(BALB/c 배경, 제품 번호: C001624)

그림 5. hIGF1R(BALB/c) 마우스의 조직별 인간 및 마우스 IGF1R 유전자·단백질 발현.

주: 항체 교차반응성으로 인해 IGF1R 인간화 마우스와 대조 조직 모두에서 마우스 IGF1R 단백질(mIGF1R)이 검출될 수 있습니다.

모델 요약

IGF1R 표적 치료제를 개념 단계에서 임상 성공으로 전환하려면 예측성이 높은 in vivo 도구가 필수적입니다. Cyagen의 검증된 hIGF1R 인간화 마우스 모델은 유전자와 단백질 수준에서 인간 IGF1R를 안정적으로 발현해, 인간 수용체 결합 평가, 항체 스크리닝, siRNA 접합체 평가를 지원합니다.

TED용 길항 항체의 약물 효능 평가부터 IGF1R 기반 셔틀 모듈의 뇌 및 근육 전달 검증까지, 이러한 모델은 높은 임상 전환 가치를 가진 데이터를 제공합니다. 신경퇴행성 질환, 자가면역성 안질환, 근육 대사 질환에서 표적 치료를 탐색하는 데 적합한 in vivo 플랫폼입니다.

여러 transcytosis 플랫폼을 비교해야 하는 경우, 독자적인 hIGF1R/huTFRC 이중 인간화 모델(제품 번호: C001985)을 활용해 나란히 약물 효능 및 생체분포를 분석할 수 있습니다. CNS 및 근육 전달 프로그램에서 종간 차이와 교차반응성으로 인한 위험을 낮추고, 신뢰할 수 있는 전임상 데이터를 확보하는 데 도움이 됩니다.

👉 Cyagen의 혈액-뇌 장벽(BBB) 솔루션 보기

원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas

MouseAtlas는 KO 마우스부터 humanized mouse까지, 유전자명이나 제품 모델명으로 검색할 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스 여부와 정자 동결 보존 상태, 실시간 재고 현황, 검증 데이터, 상세 설명을 직관적으로 확인할 수 있으며 직접 주문도 가능합니다. 사내 제품 관리 시스템과 연동되어 최신 정보가 지속적으로 업데이트되고 있으며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스를 수록하고 있습니다. 연구자에게 매우 유용한 원스톱 솔루션입니다.

>> MouseAtlas에서 원하는 유전자를 검색하기

싸이아젠(Cyagen) 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

IGF1R가 BBB 전달 셔틀로 주목받는 이유는 무엇인가요?

IGF1R는 뇌 미세혈관 내피세포에서 높게 발현되며, IGF1R 표적 항체가 수용체 매개 transcytosis를 활용할 수 있기 때문입니다. TfR1과 비교해 연령에 따른 발현 감소가 상대적으로 작고, 비중화 epitope를 선택하면 정상 IGF1R 신호에 대한 간섭을 줄일 수 있다는 점도 CNS 전달에서 중요한 장점으로 평가됩니다.

IGF1R 플랫폼은 CNS 이외 조직에도 적용될 수 있나요?

원문에서 소개된 Clone F-Hprt 접합체 연구에서는 정맥 또는 피하 투여 후 CNS뿐 아니라 골격근, 심장, 폐, 간에서도 표적 유전자 knockdown이 관찰되었습니다. 특히 근육에서 낮은 용량으로도 반응이 나타난 점은 간 외 siRNA 전달 측면에서 중요합니다.

hIGF1R 인간화 마우스는 어떤 연구에 적합한가요?

인간 IGF1R에 특이적인 항체, BBB 셔틀 분자, siRNA 접합체, TED용 길항 항체 등의 결합성, 약물 효능, 체내 분포, 안전성을 in vivo에서 평가하는 연구에 적합합니다. 야생형 마우스에서 문제가 되는 인간과 마우스 간 서열 및 구조 차이를 줄일 수 있습니다.

hIGF1R/huTFRC 이중 인간화 마우스의 장점은 무엇인가요?

IGF1R 기반 BBB 셔틀과 TfR1 기반 BBB 셔틀을 동일한 인간화 배경에서 비교할 수 있다는 점이 장점입니다. CNS 전달 효율, 조직 분포, 표적 결합성, 약물 효능을 나란히 검증해 후보 물질 우선순위 설정에 활용할 수 있습니다.

IGF1R 타겟은 TED 외 분야에서도 유용한가요?

IGF1R는 종양, 자가면역성 안질환, 신경퇴행성 질환 전달, 근육 대사 관련 질환 등 여러 분야에서 검토되고 있습니다. 다만 적용 분야별 작용 기전과 안전성 고려 사항이 다르므로, 질환 관련 모델을 이용한 전임상 검증이 중요합니다.

References

[1] Li J, et al. Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor. Nat Commun. 2019.

[2] Bailes J, et al. Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) and Its Monitoring in Medical Diagnostic and in Sports. Biomolecules. 2021.

[3] Werner H. The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2023.

[4] Kim DW, et al. Transcriptomic profiling of thyroid eye disease orbital fat demonstrates differences in adipogenicity and IGF-1R pathway. JCI Insight. 2024.

[5] Cui X, et al. A review of TSHR- and IGF-1R-related pathogenesis and treatment of Graves' orbitopathy. Front Immunol. 2023.

[6] Wiersinga WM, et al. Thyroid eye disease (Graves' orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025.

[7] Girnita L, et al. It Takes Two to Tango: IGF-I and TSH Receptors in Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022.

[8] Sheff J, et al. Defining the epitope of a blood-brain barrier crossing single domain antibody specific for the type 1 insulin-like growth factor receptor. Sci Rep. 2021.

[9] Shin JW, et al. Grabody B, an IGF1 receptor-based shuttle, mediates efficient delivery of biologics across the blood-brain barrier. Cell Rep Methods. 2022.

[10] Costain WJ, et al. In vivo brain delivery of BBB-enabled iduronate 2-sulfatase in rats. Fluids Barriers CNS. 2025.

[11] Shugart J. TfR, no longer lone star? New shuttles use other keys to unlock brain. AlzForum. 2025.

[12] An S, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. NPJ Parkinsons Dis. 2025.

[13] Tian M, et al. Systemic and local delivery of siRNA to the CNS and periphery via anti-IGF1R antibody conjugation. bioRxiv. 2026.

[14] Kim J-h. ABL Bio seals $2.6 bil. Lilly brain-drug deal and $15m stake to back new cancer drugs. Korea Biomedical Review. 2025.

[15] Park H-j. ABL Bio's Parkinson's drug licensed to Sanofi deprioritized: What it means. Seoul Economic Daily. 2026.