ADC 약물 평가를 위한 CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스: VC Linker PK/PD 예측성 향상

ADC 개발과 전임상 평가에서 모델 선택의 과제

항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugates, ADC)는 종양 정밀치료를 대표하는 핵심 기술로, 지난 10년 동안 전 세계 의약품 연구개발에서 가장 활발한 분야 중 하나로 성장했습니다. 2026년 초 기준 전 세계적으로 약 20개의 ADC 약물이 승인되었으며, 이 중 FDA 승인 품목은 15개입니다. 전 세계 시장 규모는 2024년 130억 달러를 넘어섰고, 2025년에는 165억 달러를 돌파했으며, 2029년에는 379억 달러에 이를 것으로 전망됩니다. 연평균 성장률(CAGR)은 23.1%로 예상되며, 임상 파이프라인에는 200개 이상의 후보물질이 존재해 고형암, 혈액암, 자가면역 질환 등 다양한 적응증에서 개발이 이어지고 있습니다 ^[1-2].

그림 1. 전 세계 ADC 시장 규모는 2025년 165억 달러에서 2029년 379억 달러로, 연평균 성장률 23.1%로 성장할 것으로 예상됩니다 [2].

ADC의 전임상 약물 효능 평가에서는 약동학(PK), Linker 안정성, payload 방출 효율, in vivo 항종양 활성을 정확하게 파악해야 합니다. 그러나 기존 면역결핍 마우스, 특히 일반 NOD-SCID 및 파생 계통은 특정 절단형 Linker, 그중 Val-Cit(VC) Linker 평가에서 본질적인 한계를 보입니다. 마우스 특이적 carboxylesterase인 Ces1c가 혈장 내에서 Linker를 비특이적으로 가수분해하여 약물의 조기 분해, 빠른 제거, 인간과 다른 PK 프로파일을 유발하기 때문입니다.

이러한 평가 병목을 해결하기 위해 Ces1c 유전자를 제거한 CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스가 주목받고 있습니다. 본 글에서는 ADC 평가에서 CB17-SCID 배경이 왜 적합한지, 그리고 Ces1c KO가 어떻게 “마우스 특이적 대사 노이즈”를 제거하여 임상 예측성이 높은 데이터를 제공하는지 정리합니다.

ADC 평가에서 CB17-SCID 배경이 유용한 이유

ADC는 항체가 표적 항원을 인식한 뒤 세포 내재화 경로를 통해 세포 안으로 들어가고, 리소좀에서 분해되어 생물학적으로 활성인 payload를 방출함으로써 암세포의 apoptosis를 유도합니다. 또한 항체 부분은 ADCC, ADCP, CDC와 같은 면역 효과 기능을 보일 수 있으며, 항원 수용체 하위 신호전달을 차단하여 종양 성장을 억제할 수도 있습니다 ^[3].

그림 2. ADC 약물이 다양한 기전을 통해 암세포를 사멸시키는 개요 [3].

이상적인 ADC는 순환계에서 안정성을 유지하면서 병변 표적 부위에 선택적으로 축적되어야 합니다. 현재 전임상 평가에는 nude mouse, CB17-SCID, NOD-SCID, NOD-SCID-IL2Rγ KO(NXG 계열 모델) 등 면역결핍 모델이 널리 사용됩니다. 하지만 면역결핍 정도와 배경 계통의 차이는 인간화 IgG 항체의 생체분포, 제거 속도, PK/PD 결과의 신뢰성에 직접적인 영향을 미칩니다.

그림 3. ADC 약물 전임상 평가에서 다양한 면역결핍 계통의 비교.

• 비특이적 포획과 분포 이상: 고도 면역결핍 상태에서는 Fc-FcγR 상호작용이 ADC의 마우스 체내 분포를 변화시킬 수 있습니다 ^[4-6]. 특히 ADC에서 가장 흔한 IgG1 형식은 일부 고도 면역결핍 마우스에서 내인성 IgG 수준이 매우 낮고 macrophage FcγR 발현이 높아, 인간화 항체가 비표적 장기에 쉽게 포획되어 종양 조직의 유효 노출이 감소할 수 있습니다 ^[7-8].
• 항체 제거 동역학: NOD-SCID 및 그 파생 NXG 계열 마우스에서는 CB17-SCID 계통에 비해 ADC의 혈청 반감기가 현저히 짧아질 수 있습니다. 이러한 빠른 제거는 실험에서 항종양 활성을 과소평가하게 하여 약물 스크리닝 정확도에 영향을 줄 수 있습니다 ^[6-9].

따라서 CB17-SCID 배경은 항체 반감기와 생체분포를 더 안정적으로 평가할 수 있다는 점에서 NOD 배경보다 ADC 약물의 전임상 평가에 유리한 선택지입니다.

평가 병목을 유발하는 Ces1c와 종 차이

Linker 안정성은 ADC 약물의 안전성과 유효성을 결정하는 핵심 요소입니다. 이상적인 Linker는 종양세포 안으로 들어간 뒤 payload를 정확하게 방출하고, 혈액순환 중에는 안정적으로 유지되어야 합니다. 그러나 인간 혈장에서 안정적인 ADC도 일반 마우스 모델에서는 낮은 약효와 높은 독성이라는 “평가상 착시”를 보일 수 있습니다. 그 핵심 원인은 종 차이가 큰 약물 대사효소인 carboxylesterase 1C(Ces1c)입니다 ^[10-11].

인간 CES1과 CES2는 주로 간과 장에 분포하며, 혈장 내 활성은 거의 무시할 수 있습니다. 반면 설치류의 대사 특성은 인간과 크게 다릅니다. 마우스 Ces1c 아형은 소포체 잔류 신호가 부족해 혈장으로 대량 분비되며, 혈장 내 고활성 Ces1c는 ester 또는 amide 결합을 포함하는 다양한 약물, 특히 ADC에 사용되는 Linker를 빠르게 가수분해합니다 ^[12-13]. 그 결과 마우스의 PK/PD 데이터가 인간 및 비인간 영장류(NHP)와 뚜렷하게 달라질 수 있습니다.

그림 4. 인간, 비인간 영장류, 마우스, 랫드 및 개에서 CES 효소의 조직 분포 특성 [13].

VC Linker 기반 ADC에서 발생하는 데이터 왜곡

Val-Cit(VC) Linker는 인간 혈청에서 우수한 안정성을 보이며, 임상 승인 ADC에서 널리 활용되는 핵심 구성요소입니다. 2026년 1월 기준 FDA가 승인한 15개 ADC 중 5개가 VC를 Linker로 사용하며, 특히 MMAE를 toxin으로 사용하는 ADC에서 흔히 적용됩니다. 또한 200개 이상의 ADC 분자가 VC Linker를 사용하는 것으로 알려져 있어, ADC 개발에서 가장 자주 쓰이는 Linker 유형 중 하나입니다 ^[14]. 2025년 중국 NMPA가 승인한 舒泰莱® 및 美佑恒® 등도 이 고전적인 Linker를 채택했습니다 ^[15].

그림 5. 2026년 1월 기준 FDA 승인 ADC 약물 목록.

이러한 ADC 약물에서 Ces1c는 실험 데이터 이상을 유발하는 주요 방해 요인입니다 ^[16-18]. Pfizer 연구에서는 마우스 혈장 내 Ces1c가 VC-PABC 구조를 잘못 절단해 독성 payload가 종양 도달 전에 대량 방출될 수 있음을 확인했습니다. 이러한 세포 외 조기 방출은 약효를 낮출 뿐 아니라 심각한 전신 독성을 유발할 수 있습니다 ^[18].

그림 6. ADC 분자의 VC Linker는 마우스 혈장 내 CES1C에 의해 절단되어 조기 payload 방출을 유발할 수 있습니다 [17].

그림 7. VC Linker 기반 ADC는 마우스 혈장에서 더 높은 payload 방출을 보입니다 [19].

또한 Ces1c가 존재하는 일반 마우스 모델에서 관찰되는 PK 데이터는 ADC 안정성을 과소평가하기 쉽습니다. 이로 인해 연구개발팀이 불필요한 구조 최적화를 진행하게 되고, 오히려 인간 체내에서의 성능을 손상시키는 방향으로 분자 설계가 왜곡될 수 있습니다.

CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스를 활용한 해결책

이러한 종 차이 문제를 해결하기 위해 Synthon과 BeiGene 등에서 수행한 연구는 Ces1c KO 면역결핍 마우스를 활용하면 GGFG-Dxd 또는 VC-PABC-MMAE와 같은 주요 ADC의 안정성과 대사 메커니즘을 더 충실히 반영할 수 있음을 보여주었습니다 ^[19-20].

그림 8. 비 KO 마우스(B)와 비교했을 때, Ces1c-KO 마우스(E)에서 VC 기반 ADC는 더 실제에 가까운 약효 곡선을 보입니다 [20].

VC Linker가 ADC 개발에서 핵심적인 위치를 차지한다는 점을 고려하면, 더 적절한 전임상 평가 모델을 선택하는 것은 매우 중요합니다. 싸이아젠(Cyagen)은 더 긴 항체 반감기와 우수한 생체분포 특성을 지닌 CB17-SCID 배경에 Ces1c KO 유전자 변형을 도입하여, 마우스 혈장 유래 비특이적 간섭을 효과적으로 제거할 수 있는 CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스(제품 번호: C001972)를 구축했습니다.

이 모델은 우수한 PK/PD 특성과 대사 안정성을 함께 갖추어, 임상 예측성이 높은 in vivo 약물 효능 데이터를 제공합니다. VC Linker 기반 ADC를 비롯해 혈장 에스터레이스 활성의 영향을 받기 쉬운 ADC 후보물질의 스크리닝, Linker 설계 비교, PK/PD 분석 및 약물 효능 평가에서 더 정확한 후보물질 선별을 지원합니다.

그림 9. CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스 체내 Ces1c 유전자 발현 소실.

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싸이아젠(Cyagen) 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

ADC 약물 평가에서 CB17-SCID 배경이 중요한 이유는 무엇인가요?

CB17-SCID 배경은 NOD 계열 또는 고도 면역결핍 계통에서 관찰될 수 있는 항체의 비특이적 포획과 짧은 혈청 반감기 영향을 줄여, ADC의 체내 분포와 PK/PD를 더 안정적으로 평가하는 데 유리합니다.

Ces1c는 ADC 평가에서 어떤 문제를 일으키나요?

마우스 혈장에 분비되는 Ces1c는 VC-PABC와 같은 절단형 Linker를 비특이적으로 가수분해하여, 종양 도달 전 payload 방출, 약물 제거 증가, 독성 과대평가를 유발할 수 있습니다.

CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스는 어떤 ADC에 적합한가요?

VC Linker 또는 GGFG-Dxd 등 마우스 혈장 에스터레이스 활성으로 안정성 평가가 왜곡될 수 있는 Linker 기반 ADC의 in vivo 약물 효능 평가, PK/PD 분석, Linker 설계 비교에 적합합니다.

이 모델은 임상 예측성 향상에 어떻게 기여하나요?

Ces1c에 의한 마우스 특이적 대사 노이즈를 제거함으로써 인간 및 비인간 영장류에 더 가까운 ADC 안정성 및 payload 방출 거동을 반영할 수 있어 후보물질 선별과 구조 최적화 판단에 도움을 줍니다.

CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스의 제품 번호는 무엇인가요?

본 문서에서 소개하는 CB17-SCID-Ces1c-KO 마우스의 제품 번호는 C001972입니다. ADC 약물, 특히 VC Linker 관련 약물의 전임상 평가에 활용할 수 있습니다.

참고문헌

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