AMD 전임상 연구에서 VEGF/Ang-2 이중 타겟화와 인간화 모델
거의 20년 동안 혈관내피성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)를 타겟하는 치료는 망막 혈관 질환 치료에서 단일 표준 전략으로 자리 잡아 왔습니다. 그러나 2026년에 접어든 현재, 이 분야의 지형은 근본적으로 변화하고 있습니다. Aflibercept와 같은 항-VEGF 치료제는 치료 패러다임을 바꾸었지만, 업계는 이제 단독요법의 한계, 즉 치료 저항성, 잦은 주사 부담, 불완전한 시력 회복이라는 과제에 직면해 있습니다.
2024~2025년 시장에서 성공을 거둔 Faricimab(Vabysmo)은 2024년에만 약 46억 달러의 매출을 기록하며 중요한 가설을 검증했습니다. VEGF를 차단하는 것은 효과적이며, Angiopoietin-2(Ang-2)를 통해 혈관을 안정화하는 것은 더 효과적이다.
Faricimab이나 Eylea HD의 다음 경쟁 약물을 개발하려면 이 이중 경로의 복잡성을 반영할 수 있는 전임상 도구가 필요합니다. 인간 특이적 이중특이성 항체를 평가하는 데 표준 야생형 마우스만으로는 더 이상 충분하지 않습니다.
1. 항-VEGF를 넘어: 이중특이성 항체의 부상과 AMD 전임상 연구의 새로운 과제
혈관 안정성은 여러 신호의 균형으로 유지됩니다. VEGFA가 내피세포 증식을 유도하는 반면, Angiopoietin-2(Ang-2)는 “불안정화 인자”로 작용합니다.
생리적 상태: Ang-1은 Tie2 수용체를 통해 신호를 전달하여 혈관의 완전성을 유지합니다.
병리적 상태: 습성 연령관련 황반변성(nAMD) 또는 당뇨망막병증(DR)에서는 Ang-2 수준이 증가해 Tie2 신호를 길항합니다. 이로 인해 혈관은 VEGF에 더 민감해지고, 누출과 염증이 유발됩니다.
최근 연구는 VEGFA와 Ang-2를 동시에 억제하면 신생혈관 형성을 줄이는 데 그치지 않고 혈관 구조를 정상화해, 항-VEGF 단독요법보다 누출을 더 효과적으로 감소시킬 수 있음을 뒷받침합니다.
그림 1. Faricimab 작용기전 개요 [5].
2. 이중 신호: VEGF와 Ang-2 타겟이 중요한 이유
이중특이성 항체(BsAb) 또는 병용요법을 개발할 때는 고유한 과제가 있습니다. 바로 종 특이성입니다.
후보 약물이 인간 VEGF와 인간 Ang-2에 결합하도록 설계된 경우, 마우스 단백질을 가진 야생형 마우스에서 시험하면 교차반응성 데이터가 충분하지 않을 수 있습니다. 또한 기존의 레이저 유도 맥락막 신생혈관(CNV) 모델은 유용하지만, 급성 손상 모델이기 때문에 인간 AMD에서 관찰되는 자연발생적이고 만성적인 병태를 완전히 반영하지는 못합니다.
이 격차를 해소하기 위해 Cyagen은 2026년 약물 개발 기준에 맞춘 차세대 안과 모델군을 개발했습니다.
3. 전임상 병목: 모델이 실제 작용기전과 맞지 않을 때
1. “자연발생형” 만성 AMD 질환 모델: hVEGFA-TG 마우스
레이저 손상으로 인한 변동성을 피하면서 AMD의 만성 진행을 연구하려는 연구자에게 hVEGFA-TG 마우스는 견고한 솔루션을 제공합니다. 이 모델은 소 로돕신 프로모터를 통해 망막 특이적으로 인간 VEGFA를 발현시켜 자연발생적인 망막 및 맥락막 혈관 병변을 형성합니다.
주요 장점:
자연스러운 진행: 병변이 자연적으로 발생해 환자에서 관찰되는 병리적 과발현을 모방합니다.
검증된 감수성: 검증 데이터는 이 모델이 Aflibercept와 같은 임상 표준 치료제에 반응하며, 혈관 누출을 유의하게 감소시킨다는 점을 확인합니다.
안구 구조 유지: 안구 구조가 보존되어 OCT 및 안저 이미징을 통한 정밀한 형태학적 평가가 가능합니다.
그림 2. VEGF 타겟 약물의 약력학 검증.
2. “이중특이성” 평가 플랫폼: B6-hVEGFA/hANGPT2 마우스
이 모델은 “Faricimab 시대”에 필요한 핵심 도구입니다. B6-hVEGFA/hANGPT2 마우스는 마우스 Vegfa와 Angpt2를 각각 인간 대응 유전자로 전체 유전체 수준에서 치환한 모델입니다.
4. 연구 파이프라인에서의 의미: R&D에서 인간화 타겟 정확성
타겟 정확성: 인간 특이적 항체가 마우스 체내에서 생리적으로 발현되는 인간 타겟을 인식할 수 있습니다.
이중 경로 평가: Ang/Tie 경로와 VEGF 경로를 동시에 조절하는 이중특이성 항체 또는 병용요법을 정밀하게 평가할 수 있습니다.
시너지: VEGF/Ang-2는 종양 미세환경에서도 큰 역할을 하므로, PD-1/PD-L1과 같은 면역 체크포인트 인간화 모델과 결합해 면역종양학 연구에도 활용할 수 있습니다.
5. AMD 현실에 맞춘 모델 선택
임상 개발의 초점이 혈관 정상화와 다중 타겟 억제로 이동함에 따라, 전임상 데이터 역시 일관된 스토리를 제시해야 합니다. nAMD용 바이오베터를 개발하든 종양학 분야의 새로운 이중특이성 항체를 개발하든, 야생형 마우스에서 대체 항체에 의존하는 것은 피할 수 있는 위험입니다.
자연발생 병태 평가에는 hVEGFA-TG 모델을, 정밀한 약물 타겟 평가에는 Dual hVEGFA/hANGPT2 모델을 활용하면, 약물 효능 데이터가 단순히 “양성”인 수준을 넘어 실제 임상 예측 가능성이 높은 데이터가 되도록 할 수 있습니다.
참고문헌
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