CSF1R과 미세아교세포 치환: 골수 이식을 통한 뇌 면역 리셋 가능성

CSF1R과 미세아교세포: 뇌 면역 이해를 위한 기초

뇌 안의 병적인 면역세포를 컴퓨터 시스템처럼 다시 설정할 수 있다면, 알츠하이머병(AD), 조현병 등 난치성 신경질환의 치료 가능성은 크게 달라질 수 있습니다. 최근 Science는 상하이교통대학교 의과대학 부속 제6인민병원과 푸단대학교 뇌과학 전환연구원의 공동 연구를 게재하며, CSF1R 유전자 관련 백질뇌병증 치료에서 미세아교세포 치환 전략의 가능성을 제시했습니다.

이 연구를 이해하기 위해서는 미세아교세포와 CSF1R의 역할을 먼저 살펴볼 필요가 있습니다. 미세아교세포는 뇌에 상주하는 면역세포로, 신경 발달 과정에서는 시냅스 가지치기와 신경망 형성에 관여하고, 신경염증 상황에서는 병원체와 세포 잔해를 제거합니다. CSF1R 유전자는 집락자극인자 1 수용체라는 막관통 티로신 키나아제 수용체를 암호화하며, 미세아교세포를 포함한 골수계 면역세포 표면에 주로 발현됩니다.

CSF1R은 미세아교세포의 생존, 증식, 분화 및 기능을 정밀하게 조절하는 분자 스위치입니다. 따라서 CSF1R 변이는 미세아교세포 기능 이상을 유발하고, 뇌 면역 프로그램을 교란하여 다양한 신경퇴행성 및 정신질환의 병리적 기반과 연결될 수 있습니다.

골수 이식을 통한 미세아교세포 치환 가능성

Science에 발표된 연구는 CSF1R 유전자 변이로 발생하는 희귀하고 치명적인 유전질환인 성인 발병 백질뇌병증, 축삭 스페로이드 및 색소성 신경교세포증(ALSP)에 초점을 맞췄습니다. ALSP 환자는 운동 및 인지 기능이 빠르게 악화되며 평균 생존 기간은 3~6.8년에 불과한 것으로 알려져 있고, 기존에는 효과적인 치료법이 없었습니다.

연구진은 인간 변이를 정밀하게 재현한 Csf1r 점 돌연변이 마우스 모델을 사용해 두 가지 미세아교세포 치환 전략을 평가했습니다. 하나는 골수 이식을 매개로 한 미세아교세포 치환(Mr BMT), 다른 하나는 기존 골수 이식(tBMT)입니다. Mr BMT는 골수 이식에 더해 CSF1R 억제제를 병용하여 내인성 미세아교세포를 먼저 제거하고, 외래 유래 미세아교세포의 치환을 촉진하는 방식입니다. 두 전략 모두 고무적인 전임상 결과를 보여 임상시험 추진에 중요한 근거를 제공했습니다.

이후 연구진은 여러 ALSP 환자에게 tBMT를 적용하여, CSF1R 변이로 기능 이상이 생긴 미세아교세포를 기능적으로 건강한 공여자 유래 세포로 치환하는 데 성공했습니다. 기존 지식으로는 tBMT 단독으로 뇌 내 미세아교세포를 높은 효율로 대체하기 어렵다고 여겨졌습니다. 그러나 이 연구는 CSF1R 결함으로 수용자 내인성 미세아교세포의 경쟁력이 낮아져, 보조 약물 없이도 효과적인 치환이 가능할 수 있음을 보여주었습니다.

그림 1. 미세아교세포 치환이 마우스와 인간 개체에서 ALSP 진행을 억제할 수 있음을 보여주는 모식도.

이 연구는 ALSP에 대해 기전과 임상 양측에서 뒷받침되는 치료 접근법을 제시했을 뿐 아니라, 더 복잡한 희귀질환과 신경퇴행성 질환에서 미세아교세포 치환 치료의 확장 가능성을 보여주었습니다.

CSF1R 억제제를 통한 세포군 제어

조혈모세포 이식을 “치환” 전략으로 본다면, CSF1R 억제제는 병적인 세포군을 일시적으로 제거해 환경을 “재시작”하는 방법에 가깝습니다. CSF1R 억제제는 CSF1/CSF1R 신호축을 차단하여 CSF1R 의존성 세포군을 대규모로 고갈시키거나 재구성하는 것을 목표로 합니다.

• 종양학 분야: 종양 미세환경에서 암세포 성장을 돕는 종양 관련 대식세포(TAMs)를 제거하거나 재교육하여 면역억제 장벽을 약화시키는 전략이 연구되고 있습니다. 예를 들어 Pexidartinib은 CSF1 신호 과활성에 의해 유발되는 건초 거대세포종 치료에 FDA 승인을 받았습니다.
• 신경과학 분야: 기능 이상 미세아교세포를 일시적으로 제거하고, 투여 중단 후 재생되는 특성을 활용해 미세아교세포 환경을 재구성하는 연구가 진행되고 있습니다. 이 접근은 다양한 신경계 질환 치료의 전임상 연구에서 큰 잠재력을 보이고 있습니다.

Csf1r 유전자 편집 마우스 모델

싸이아젠(Cyagen)은 최전선의 탐색 연구를 위한 맞춤형 모델 제작 서비스와 함께, 다양한 연구 수요에 대응할 수 있는 표준화된 Csf1r Knockout(KO) 마우스 및 flox 모델을 제공합니다. CSF1R의 발달, 전신 기능 및 신경면역학적 역할을 분석하기 위해 안정적인 유전자 편집 마우스 모델은 중요한 연구 기반이 됩니다.

싸이아젠 관련 재고 모델

고객 발표 문헌(선정)

Sun H, Wan X, Fan Y, Liu P, Song Y, Zhu N, Duan Z, Wang Q, Chen F, Zhou C, Zheng Y, Ding P, Liu F, Feng L, Kim KS, Wang L. Bacteria reduce flagellin synthesis to evade microglia-astrocyte-driven immunity in the brain. Cell Rep. 2022 Jul 5;40(1):111033.

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

참고문헌

1. Wu J, Wang Y, Li X, Ouyang P, Cai Y, He Y, Zhang M, Luan X, Jin Y, Wang J, Xiao Y, Liang Y, Xie F, Shu Y, Hu J, Chang C, Jiang J, Wu D, Zhao Y, Liu T, Li Y, Huang X, Li Y, Zhang J, Cao Y, Cheng X, Mao Y, Rao Y, Cao L, Peng B. Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science. 2025 Jul 10;389(6756):eadr1015.
2. Hu B, Duan S, Wang Z, Li X, Zhou Y, Zhang X, Zhang YW, Xu H, Zheng H. Insights Into the Role of CSF1R in the Central Nervous System and Neurological Disorders. Front Aging Neurosci. 2021 Nov 15;13:789834.
3. Wen J, Wang S, Guo R, Liu D. CSF1R inhibitors are emerging immunotherapeutic drugs for cancer treatment. Eur J Med Chem. 2023 Jan 5;245(Pt 1):114884.
4. Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA. To Kill a Microglia: A Case for CSF1R Inhibitors. Trends Immunol. 2020 Sep;41(9):771-784.

FAQ

CSF1R은 미세아교세포 연구에서 왜 중요한가요?

CSF1R은 미세아교세포 등 골수계 면역세포 표면에 발현되는 수용체로, 미세아교세포의 생존, 증식, 분화 및 기능 유지에 관여합니다. CSF1R 변이는 미세아교세포 기능 이상을 통해 백질뇌병증과 신경퇴행성 질환의 병태 이해에 중요한 단서를 제공합니다.

골수 이식을 통한 미세아교세포 치환은 어떤 개념인가요?

골수 이식을 통해 공여자 유래 세포를 도입하고, 병적인 미세아교세포를 기능적으로 건강한 세포로 대체하려는 접근입니다. CSF1R 변이로 내인성 미세아교세포의 경쟁력이 낮아진 경우, 기존 골수 이식만으로도 높은 수준의 치환이 가능할 수 있음이 보고되었습니다.

CSF1R 억제제는 어떤 분야에서 연구되고 있나요?

CSF1R 억제제는 종양 미세환경에서 종양 관련 대식세포를 제어하거나, 신경과학 분야에서 기능 이상 미세아교세포를 일시적으로 제거하고 재구성하는 전략으로 연구되고 있습니다. CSF1 신호가 과도하게 활성화되는 일부 질환에서는 관련 치료 전략도 임상적으로 활용되고 있습니다.

Csf1r-KO 마우스와 Csf1r-flox 마우스는 어떻게 구분해 사용하나요?

Csf1r-KO 마우스는 전신 유전자 결손에 따른 기초 기능 분석에 적합합니다. Csf1r-flox 마우스는 Cre 계통과 조합하여 특정 세포나 조직에서 조건부 녹아웃(cKO) 분석을 수행하는 데 활용할 수 있습니다.