비만 연구를 위한 DIO-B6-M 마우스 모델의 비밀을 밝히다
비만은 전 세계적인 건강 문제로 대두되었습니다. 통계에 따르면, 2024년에는 25억 명의 성인이 과체중으로 분류되었으며, 이 중 8억 9천만 명이 비만을 앓고 있습니다. 1990년 이후, 전 세계 성인 비만율은 두 배 이상 증가했으며, 청소년 비만율은 세 배로 증가했습니다.[1] 비만은 심혈관 질환(CVD, Cardiovascular Disease), 위장 질환, 제2형 당뇨병(T2D), 호흡기 질환 등 여러 심각한 합병증을 유발할 수 있습니다. 인간의 비만과 대사 증후군의 병리학적 특성을 시뮬레이션할 수 있는 동물 모델을 개발하는 것은 비만 연구에 매우 중요합니다.
식이 유도 비만(DIO) 마우스 모델이란 무엇인가요?
근친 교배종인 C57BL/6 마우스는 고지방 식이를 통해 식이 유도 비만(DIO, Diet-Induced Obesity) 마우스 모델을 구축하는 데 널리 사용됩니다. 연구에 따르면, C57BL/6N 마우스에 비해 C57BL/6J 마우스는 Nnt 유전자의 7~11번 exon이 결실된 것으로 나타났습니다. 이 유전자의 기능 상실은 췌장 β세포의 미토콘드리아 대사 기능 장애와 인슐린 분비 장애를 초래할 수 있습니다. 실제로 C57BL/6J 마우스는 포도당 불내성과 인슐린 분비 감소를 보이며[2-4], 이는 대사 질환을 연구하는 데 적합하지 않습니다.
약물 연구에서 Nnt 유전자 결핍의 역할과 DIO-B6-M 마우스 모델 개발
Nnt 유전자는 NAD 결합 활성, NAD(P)+ transhydrogenase(트랜스하이드로게나제) 활성, NADP 결합 활성에 관여하는 것으로 예측됩니다. Nnt 유전자 결핍 시 NADPH 관련 기전을 포함하는 약물 연구에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 Cyagen은 60% 고지방 식이로 유도된 C57BL/6NCya 배경의 DIO-B6-M 마우스(제품 코드: C001549) 모델을 개발했습니다. 이 모델은 비만, 당뇨병, 염증, 지방간 및 기타 대사성 질환을 연구하고 관련 치료제의 스크리닝 및 전임상 효능 평가에 적용할 수 있습니다.
DIO 마우스의 체중과 혈중포도당은 어떻게 변화하나요?
생후 4주령의 수컷 C57BL/6NCya 마우스에게 1주간의 사료 급여 적응 기간을 거친 후 60% 고지방 식이를 제공했습니다. 이 과정에서 마우스의 체중 변화를 정기적으로 모니터링하고 고지방 식단을 진행한 25주 이후 무작위 혈당 수치를 측정했습니다. 그 결과, 고지방 식이(HFD, High Fat Diet) 그룹의 마우스는 정상 식이(ND, Normal Diet) 그룹에 비해 체중과 무작위 혈당 수치가 유의하게 높았습니다.
그림 1: DIO-B6-M 마우스의 체중 모니터링 및 혈당 검사 결과
DIO 마우스에서 증가한 NK 세포와 대식세포는 염증을 나타냅니다.
25주간 고지방 식이를 진행한 후, DIO-B6-M 마우스의 말초 혈액에서 NK 세포와 대식세포의 수가 현저히 증가하여 염증 반응의 증가를 의미합니다.
그림 2: 25주간의 고지방 식이(HFD) 유도 후 마우스 말초혈액 내 면역세포(T세포, B세포, NK세포, 대식세포)의 유세포 분석(flow cytometry) 결과
DIO 마우스에서 상승한 혈액지질 및 간 기능 Marker 수치
25주차에 DIO-B6-M 마우스는 정상 식이(ND) 그룹과 비교했을 때, 총콜레스테롤(T-CHO), 고밀도 지질단백 콜레스테롤(HDL-C), 저밀도 지질단백 콜레스테롤(LDL-C), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수치가 유의하게 상승했습니다.
그림 3: 25주간의 식이 유도 후 마우스의 혈액지질 및 간 기능 수치
(TG: Triglycerides; T-CHO: Total Cholesterol; HDL-C: High-Density Lipoprotein Cholesterol; LDL-C: Low-Density Lipoprotein Cholesterol; AST: Aspartate Aminotransferase; ALT: Alanine Aminotransferase)
비만 치료를 위한 Semaglutide
Semaglutide는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제로, 시뮬레이션을 통해 자연적으로 만든 GLP-1 호르몬이 혈당 수치를 조절하여 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 방출을 억제하며 위 배출 속도를 늦춰 식욕을 감소시키는 효과를 통해 당뇨병을 치료하는 약물입니다. 당뇨병 치료 외에도, Semaglutide는 특히 비만 환자를 대상으로 한 체중 감소 효과 연구에 적용됩니다. 체중 감소를 촉진하는 효과로 인해 매우 주목받는 약물로 평가받고 있습니다.
Semaglutide는 DIO 마우스의 비만을 감소시킵니다.
본 연구에서는 DIO-B6-M 마우스에게 12주간 60% 고지방 식이를 제공한 후, 주 2회 Semaglutide를 피하 주사로 투여했습니다. 비교를 위해 blank group(B6N+ND) 및 control group(B6N+HFD)에는 동일한 용량의 대조 용매를 주사했습니다. 그 결과, Semaglutide 치료는 DIO-B6-M 마우스의 체중, 혈당 수치 및 음식 섭취량을 많이 감소시키는 동시에, 포도당 내성을 개선하는 효과를 보였습니다.
Figure 4: DIO-B6-M 마우스는 관련 치료제 스크리닝 및 전임상 효능 평가에 사용될 수 있습니다.
비만 연구에 DIO-B6-M 마우스 모델을 선택하는 이유는?
DIO-B6-M 마우스 모델(제품 코드: C001549)은 비만, 당뇨병 및 기타 대사 질환 연구와 관련 약물 개발에 중요한 연구 모델입니다.
DIO-B6-M 마우스(제품 코드: C001549)는 C57BL/6NCya 품종 계통에서 개발되었으며, C57BL/6J 품종 계통에서 관찰되는 Nnt 유전자 돌연변이의 대사적 영향을 피하도록 설계되었습니다. 이 모델은 4주령부터 60% 고지방 식이를 통해 비만을 유도합니다. 이러한 DIO 마우스 모델은 체중 증가, 무작위(로) 혈당 수치 상승, NK 세포 및 대식세포 증가, 혈액지질 및 간 기능 수치 상승과 같은 표현형을 나타냅니다. 이들은 비만 및 당뇨병과 같은 대사 질환 연구에 사용될 수 있습니다.
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Cyagen의 다양한 대사성 질환 및 심혈관 질환 모델 살펴보기
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대사성 질환 및 심혈관 질환 연구에 적용되는 추천 유전자 편집 모델
| 제품 번호 | 모델명 | 품종 계통 | 응용 분야 |
|---|---|---|---|
| C001507 | B6J-Apoe KO | C57BL/6JCya | Atherosclerosis, Hypercholesterolemia, Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) |
| C001067 | APOE | C57BL/6NCya | Atherosclerosis |
| C001291 | B6-db/db | C57BL/6JCya | High Blood Sugar and Obesity |
| C001383 | Ldlr KO (em) | C57BL/6JCya | Familial Hypercholesterolemia |
| C001368 | B6-ob/ob(Lep KO) | C57BL/6JCya | Type 2 Diabetes and Obesity |
| C001232 | Uox KO | C57BL/6JCya | Hyperuricemia |
| C001493 | Uox-KO (Prolonged) | C57BL/6JCya | Hyperuricemia |
| C001273 | Atp7b KO | C57BL/6NCya | Copper Metabolism Disorder, Wilson's Disease |
| C001265 | Foxj1 KO | C57BL/6NCya | Primary Ciliary Dyskinesia |
| C001266 | Usp26 KO | C57BL/6NCya | Klinefelter Syndrome |
| C001273 | Fah KO | C57BL/6NCya | Phenylketonuria Type 1 |
| C001383 | Alb-Cre/LSL-hLPA | C57BL/6NCya | Cardiovascular Targets |
| C001421 | B6-hGLP-1R | C57BL/6NCya | Metabolic Targets |
| C001400 | B6J-hANGPTL3 | C57BL/6JCya | Metabolic Targets |
| C001493 | FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO) | FVB | Diseases Related to Blood-Brain Barrier Permeability |
| C001532 | Serping1 KO | C57BL/6JCya | Hereditary Angioedema(HAE) |
대사성 질환 및 심혈관 질환 연구에 적용되는 기타 모델: Spontaneous, Induced, Composite, Surgical Models
참고 문헌:
[1]World Health Organization (WHO). (2024, March 1). Obesity and overweight. Retrieved from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
[2]Simon MM, Greenaway S, White JK, Fuchs H, Gailus-Durner V, Wells S, Sorg T, Wong K, Bedu E, Cartwright EJ, Dacquin R, Djebali S, Estabel J, Graw J, Ingham NJ, Jackson IJ, Lengeling A, Mandillo S, Marvel J, Meziane H, Preitner F, Puk O, Roux M, Adams DJ, Atkins S, Ayadi A, Becker L, Blake A, Brooker D, Cater H, Champy MF, Combe R, Danecek P, di Fenza A, Gates H, Gerdin AK, Golini E, Hancock JM, Hans W, Hölter SM, Hough T, Jurdic P, Keane TM, Morgan H, Müller W, Neff F, Nicholson G, Pasche B, Roberson LA, Rozman J, Sanderson M, Santos L, Selloum M, Shannon C, Southwell A, Tocchini-Valentini GP, Vancollie VE, Westerberg H, Wurst W, Zi M, Yalcin B, Ramirez-Solis R, Steel KP, Mallon AM, de Angelis MH, Herault Y, Brown SD. A comparative phenotypic and genomic analysis of C57BL/6J and C57BL/6N mouse strains. Genome Biol. 2013 Jul 31;14(7):R82.
[3]Freeman H, Shimomura K, Horner E, Cox RD, Ashcroft FM. Nicotinamide nucleotide transhydrogenase: a key role in insulin secretion. Cell Metab. 2006 Jan;3(1):35-45.
[4]Hull RL, Willard JR, Struck MD, Barrow BM, Brar GS, Andrikopoulos S, Zraika S. High fat feeding unmasks variable insulin responses in male C57BL/6 mouse substrains. J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):53-64.
