간외 소핵산 ①｜CNS: 혈액뇌장벽을 넘는 전달 기술, 치료 표적과 중개 검증

01BBB를 넘는 전달 경로: TfR1에서 다중 수용체 협력과 뇌 내 체류까지

CNS 소핵산 치료제 개발의 핵심 과제는 뇌와 척수의 표적 세포에 약물을 효과적으로 전달하는 것입니다. ASO와 siRNA 같은 올리고뉴클레오타이드는 스스로 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하기 어렵고, 현재 많은 CNS 올리고뉴클레오타이드 치료제는 주로 척수강 내 투여에 의존합니다. 이에 따라 전신 투여와 광범위한 CNS 전달 기술 개발이 진행되고 있습니다 [6,7]. 뇌·BBB 전달 플랫폼과 전략 약 100종 가운데 TfR1이 가장 널리 활용되는 전달 진입점이며, CD98HC, IGF1R, ALPL, LRP1, CA4 등도 주요 수용체로 연구되고 있습니다. 이러한 수용체를 표적으로 하는 항체, 펩타이드 및 기타 접합 기술은 AOC 등 소핵산 치료제를 BBB 너머로 전달하기 위한 중요한 개발 방향입니다 [6,8].

TfR1 중심의 단일 수용체 셔틀은 임상 중개 검증이 비교적 충분히 진행되었습니다. Denali의 TransportVehicle™ 플랫폼은 공학적으로 설계한 TfR 결합 모듈을 통해 전신 투여 후 뇌 전달을 구현합니다. 이 플랫폼의 ETV:IDS 분자 tividenofusp alfa-eknm(Avlayah)은 2026년 FDA 가속 승인을 받았습니다. Roche의 Brainshuttle™도 Trontinemab 등 임상 프로젝트를 통해 사람에서 BBB 전달에 관한 근거를 축적하고 있습니다. 이 대표 프로젝트들이 소핵산 치료제 자체는 아니지만, 임상 진전은 TfR1 매개 BBB 수송의 실현 가능성을 더욱 뒷받침합니다. Denali는 이 기술을 올리고뉴클레오타이드로 확장했으며, MAPT 표적 OTV:MAPT 프로젝트 DNL628은 임상 개발 단계에 진입했습니다 [9–11].

단일 수용체 셔틀을 넘어 BBB 전달은 다중 수용체 협력으로 확장되고 있습니다. 예를 들어 Roche 특허 WO2025021790은 TfR, CD98HC, PODXL 등 BBB 수용체를 조합한 다중특이성 수송 분자를 설계해 수용체 조합에 따라 세포횡단 수송과 뇌 내 분포를 최적화하고자 합니다 [12]. 동시에 최적화의 초점은 ‘BBB를 통과할 수 있는가’에서 ‘뇌 조직에 도달한 뒤 더 넓게 분포하고 오래 머무를 수 있는가’로 확대되고 있습니다. 2026년 주가이제약 연구팀은 TfR 또는 IGF1R 같은 BBB 수송 표적과 MOG, CADM3, CSPG5 등 뇌 내 체류 표적을 조합했고, 항-MOG/TfR 이중 표적 항체를 통해 마우스 뇌에서 더 지속적인 노출을 구현했습니다 [13]. 이는 BBB 전달 평가가 단순한 뇌 유입 효율에서 뇌 실질 분포, 표적 세포 흡수 및 뇌 내 체류 등 여러 단계로 확장되고 있음을 보여줍니다.

수용체 인식에 의존하는 전달 방식에서는 전달 수용체의 종간 차이가 약물 결합과 BBB 수송 평가에 직접 영향을 줍니다. BBB 셔틀이 단일 수용체에서 다중 수용체, 나아가 ‘수송 + 체류’로 발전하면서 모델 요건도 단일 전달 수용체 인간화에서 이중·다중 수용체 조합, 그리고 전달 수용체와 치료 표적을 결합한 이중·다중 표적 인간화 모델로 확대되고 있습니다. 싸이아젠은 주요 및 잠재 전달 표적을 아우르는 인간화 모델 포트폴리오를 구축했으며 다양한 치료 표적, 질환 모델 또는 다른 전달 표적과 유연하게 조합할 수 있도록 지원합니다. 이중·다중 수용체 전달 플랫폼 모델과 전달 수용체-치료 표적 조합의 삼중·다중 표적 인간화 모델 또는 질환 모델도 제공할 수 있습니다.

BBB 셔틀 관련 인간화 마우스 모델 목록

02CNS 소핵산 치료 표적: 희귀 유전질환에서 신경퇴행성 질환으로

비포괄적 집계에 따르면 현재 소핵산 치료제 개발 기반 또는 잠재력이 있는 CNS 관련 표적은 최소 45종이며, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, ALS/FTD, 척수성 근위축증, 척수소뇌성 운동실조증, Angelman 증후군 등 다양한 유전성 신경계 질환을 포함합니다. 소핵산 치료제는 mRNA 분해, 스플라이싱 조절 등을 통해 질환 관련 RNA에 직접 작용할 수 있어 유전적 근거가 명확하거나 비정상 단백질 발현 기전이 있는 CNS 질환에 특히 적합합니다. SMN2 표적 Spinraza(nusinersen)는 임상 치료의 확립된 사례이며, 최근 개발 범위는 단일 유전자 희귀질환에서 알츠하이머병 등 흔한 신경퇴행성 질환으로 확대되고 있습니다 [14].

MAPT는 현재 CNS 소핵산 치료제 개발을 대표하는 치료 표적입니다. Biogen과 Ionis가 개발한 Diranersen은 MAPT mRNA를 표적해 Tau 단백질 생성을 낮춥니다. 2026년 2상 CELIA 연구는 사전 설정한 용량-반응 일차 평가변수를 충족하지 못했지만, 여러 용량에서 Tau 바이오마커 감소가 관찰되었습니다. 이후 AAIC 2026에서 공개된 데이터에서는 CSF total tau가 평균 약 50~65% 감소했고, Tau PET에서도 뇌 내 Tau 병리 감소가 확인되었으며 여러 인지 평가변수에서 임상적 이득 신호가 관찰되었습니다 [15,16]. 한편 Arrowhead의 siRNA 치료제 ARO-MAPT는 2026년 10월 1/2a상 중간 데이터를 발표했습니다. TRiM™ 플랫폼을 기반으로 피하 투여 후 전신을 통해 CNS에 전달했으며, 건강한 시험대상자에서 Day 105 기준 CSF total tau가 평균 최대 73%, 개인별 최대 85% 감소했습니다. 마지막 투여 후 약 90일 동안 뚜렷한 Tau 감소도 유지되었습니다 [5]. 이러한 결과는 MAPT가 임상적으로 개입 가능한 CNS 소핵산 치료 표적임을 다시 확인하는 동시에, 전신 투여 siRNA의 BBB 통과와 뇌 내 표적 유전자 침묵이 사람 대상 임상에서 검증되기 시작했음을 보여줍니다.

MAPT 외에도 APP와 SNCA 등 대표적인 신경퇴행성 질환 표적이 CNS 소핵산 치료제의 주요 개발 방향으로 부상하고 있습니다. Alnylam의 mivelsiran(ALN-APP)은 RNAi로 APP 발현을 낮추며 현재 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) 및 알츠하이머병 관련 환자를 대상으로 2상 개발 단계에 있습니다. 2026년 업데이트된 조기 발병 알츠하이머병 1상 데이터에서는 CSF의 sAPPβ와 Aβ42가 지속적으로 감소해 사람 CNS에서 APP의 RNAi 개입 가능성을 더 뒷받침했습니다 [17]. Ionis의 ION464(BIIB101)는 ASO를 통해 α-synuclein 생성을 낮추는 약물로, 현재 다계통 위축증(MSA) 환자를 대상으로 HORIZON 임상 연구를 진행하고 있으며 파킨슨병 등 α-synuclein 관련 질환도 개발 대상으로 삼고 있습니다 [18].

약효 평가 사례에 제시된 마우스 모델

헌팅턴병(HD) 분야의 MSH3는 더 상위 단계의 질환 조절 전략을 대표합니다. 초기에는 Triplet Therapeutics, Voyager Therapeutics, Atalanta Therapeutics, LoQus23 Therapeutics, Pfizer 등이 ASO, siRNA/AAV, 저분자 화합물 등 다양한 방식으로 MSH3를 연구했습니다. 2025년 Cell 연구는 MSH3 결손이 HD 취약 뉴런에서 CAG 체세포 반복 확장을 크게 억제하고 관련 병리 표현형을 개선한다는 점을 입증했습니다. 2026년 Atalanta가 Arexera로 사명을 변경한 뒤에도 MSH3 단일 표적 및 HTT+MSH3 이중 표적 siRNA 프로젝트를 계속 추진하고 있습니다 [19,20]. 싸이아젠은 MSH3 인간화 마우스를 구축했으며 관련 검증 데이터는 해당 표적의 전임상 평가를 지원합니다.

MSH3 표적 약물 전임상 평가 모델

03CNS 소핵산 연구의 전임상 평가와 다음 조직으로의 확장

MAPT, APP, SNCA, MSH3 등 치료 표적이 임상 또는 기전 연구에서 검증되면서 CNS 소핵산 치료제 개발의 경쟁 초점은 ‘어떤 표적을 선택할 것인가’에서 ‘더 수용 가능한 투여 방식으로 넓고 지속적이며 약리학적으로 의미 있는 뇌 내 노출을 어떻게 구현할 것인가’로 확대되고 있습니다. TfR1, CD98HC, IGF1R 등 BBB 전달 진입점과 지속적으로 발전하는 셔틀 기술은 전신 투여로 CNS에 도달하는 기술적 한계를 넓히고, 치료 표적·전달 표적·전임상 중개 평가 간의 연결을 더욱 긴밀하게 하고 있습니다.

CNS 이외의 간외 조직에서도 ‘치료 표적 + 전달 경로’라는 논리가 확장되고 있으며, 일부 핵심 전달 표적은 여러 조직에서 활용되고 있습니다. TfR1은 CNS에서 BBB 전달의 중요한 진입점이지만 골격근과 심근에서는 AOC 등 소핵산 전달 기술의 중요한 접근점이 됩니다. 같은 전달 표적이 조직에 따라 어떻게 다른 약물 설계와 중개 경로로 이어질까요? 다음 편에서는 TfR1을 출발점으로 골격근과 심근의 소핵산 전달 및 치료 표적을 살펴봅니다.

04참고문헌

작성자: Layne

1. Lee CH, Moon H, Lee KH, et al. Delivery architectures for oligonucleotide therapeutics in genetic and rare diseases: GalNAc-based hepatocyte targeting and extrahepatic translation. J Control Release. 2026;399(Pt B):115431.
2. Kiełpiński ŁJ, Schumacher FF. A translational framework for extrahepatic oligonucleotide delivery. Nat Rev Drug Discov. 2026 Sep 9.
3. Rona Therapeutics. Rona Therapeutics enters into global license agreement with Roche for ALK7-targeting RNAi therapy for obesity and metabolic diseases. 2026 Oct 13.
4. Soufflé Therapeutics. Soufflé Therapeutics announces oversubscribed $135 million Series B financing to advance lead clinical programs and continued pipeline progress. 2026 Oct 13.
5. Arrowhead Pharmaceuticals. Arrowhead Pharmaceuticals announces ARO-MAPT interim Phase 1/2a clinical data demonstrating deep and durable Tau reductions in healthy volunteers. 2026 Oct 14.
6. Lee HJ, Xie Y, Greineder CF, et al. Bioconjugates for improved delivery of oligonucleotide therapeutics to the central nervous system. Adv Drug Deliv Rev. 2026;230:115778.
7. Zanotti S, Martinez-Montero S, Santos Correia S, et al. Reaching the CNS with therapeutic oligonucleotides via TfR1: navigating delivery and distribution challenges. Nucleic Acid Insights. 2026;3(1):23–35.
8. Fan W, Luan W, Yu W, et al. Research progress and development strategies of antibody-oligonucleotide conjugates. Gene Ther. 2026.
9. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves drug to treat neurologic manifestations of Hunter syndrome. 2026 Mar 25.
10. Denali Therapeutics. Product & Pipeline. Accessed 2026 Oct 22.
11. Klein G. Interim long-term biomarker results from the trontinemab open-label extension of the Phase Ib/IIa Brainshuttle™ AD study. AAIC 2026. 2026 Jul 14.
12. F. Hoffmann-La Roche AG. Multispecific antibodies. WO2025021790A2/A3. 2025.
13. Noguchi Y, Hironiwa N, Sato K, et al. Efficient brain delivery and sustained retention of antibodies via dual targeting of blood-brain barrier and intra-brain proteins. mAbs. 2026;18(1):2724587.
14. U.S. Food and Drug Administration. SPINRAZA (nusinersen) Prescribing Information. NDA 209531. 2026.
15. Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen announces topline results from Phase 2 CELIA study of diranersen (BIIB080). 2026 May 14.
16. Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen presents Phase 2 CELIA data at AAIC demonstrating meaningful clinical outcomes and robust Tau reduction with diranersen in early Alzheimer’s disease. 2026 Jul 14.
17. Alnylam Pharmaceuticals. Alnylam highlights progress with neuroscience programs at AAIC 2026, showcasing potential of RNAi in neurological disease. 2026 Jul 15.
18. Ionis Pharmaceuticals. Investigational RNA-targeted drug discovery pipeline: ION464 (BIIB101). Accessed 2026 Oct 22.
19. Wang N, Zhang S, Langfelder P, et al. Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice. Cell. 2025;188(6):1524–1544.e22.
20. Arexera Therapeutics. Arexera Therapeutics, formerly Atalanta Therapeutics, unveils new corporate identity and advances Huntington’s disease franchise. 2026 Oct 14.

자주 묻는 질문