[Gene of the Week] 폐암 연구의 인기 표적 유전자인 MET

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MET 유전자 개요

MET는 c-MET라고도 하고 원암 유전자입니다. 인간 7번 염색체의 긴 팔에 위치하고 21개의 엑손을 포함하고 있습니다. Met는 간세포 성장 인자(HGF)의 타이로신 키나아제 수용체이며, 주로 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인의 세 가지 도메인을 포함합니다. GF와 c-MET의 조합은 MET를 활성화한 다음 PI3K-Akt, Ras-MAPK, STAT 및 Wnt/β-catenin 등과 같은 많은 다운스트림 신호 전달 경로를 활성화하여 세포 증식, 세포 성장, 세포 이동, 혈관 침범, 혈관 신생 등 효과를 발휘하고 조직의 정상적인 발달과 종양 진행에 중요한 역할을 합니다. c-MET 경로가 정상적으로 발현되면 조직의 분화 및 복구를 촉진하고, MET 발현이 조절되지 않으면 종양 세포의 증식 및 전이를 촉진합니다.

그림 1. HGF 신호 전달과 경로. 활성화된 HGF와 Met 수용체의 결합은 Met 타이로신 키나아제 활성화 및 Met에서 타이로신 잔기의 자가인산화를 유도할 수 있습니다. HGF에 의한 c-Met의 활성화는 다양한 세포의 신호가 종양 성장, 전이 및 혈관신생을 매개하도록 유발합니다. HGF와 c-Met의 조합은 티로신 키나제의 C측 클러스터에서 티로신 잔기의 인산화를 유도하여 세포 분열을 포함한 다양한 세포 생물학적 활성을 유도할 수 있습니다. HGF/Met 신호 전달은 PI3K-Akt, Ras-MAPK, STAT 및 Wnt/β-catenin과 같은 여러 신호 전달 경로를 활성화합니다.

MET 유전자 및 종양

종양학에서 MET 경로의 조절장애는 단백질의 유전적 돌연변이, 증폭, 재배열 또는 과발현과 같은 여러 방식으로 나타날 수 있습니다. 비소세포폐암(NSCLC)을 제외하고 유방암, 결장암, 신장암, 위암은 모두 MET를 과발현합니다. MET 증폭은 결장암, 식도암 및 위암에서 발견되었습니다. HGF/c-Met 신호전달 경로를 차단하면 종양의 발생, 발달 및 전이를 효과적으로 억제할 수 있습니다.

비소세포폐암에서 Met 를 표적으로 하는 치료법

비소세포폐암(NSCLC)은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인이며 예후가 좋지 않습니다. NSCLC 분야에서 MET 경로의 비정상 유형,검사, 및 치료에 대한 연구가 비약적으로 진행되고 있지만, 전 세계적으로 c-Met를 표적으로 하는 표적 약물은 거의 없습니다. 중국에서도 아직 판매 승인된 해당 표적 약물이 없습니다. 그러나 MET 유전자의 돌연변이는 원발성 폐암을 유발할 뿐만 아니라 항폐암제 내성의 주요 원인이기도 하고 간과할 수 없는 폐암 유발 유전자입니다. 항-MET 요법은 선택적 TKI, 비선택적(다중 표적이라고도 함) TKI 및 MET 또는 그의 리간드 HGF에 대한 항체로 구분됩니다. TKI는 결합 메커니즘과 구조에 따라 세 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. TKI 유형 I 및 유형 II는 ATP 경쟁적 MET 억제제이지만 선택성, 형태 및 결합 위치가 서로 다릅니다. 이 두 범주에는 크리조티닙, 카마티닙 및 savolitinib (유형 I) 또는 카바티닙, 크레스티닙 및 글리티닙(유형 II)와 같이 현재 사용 중이거나 개발 중인 대부분의 TKI가 포함됩니다.티반티닙은 예외입니다. 왜냐하면 그의 활성은 MET 억제와 부분적으로만 관련되어 있기 때문입니다 (비 ATP 경쟁적 결합, 다른 메커니즘과 관련됨). 유형 III TKI는 ATP 결합 위치와 다른 알로오스테리 위치에 결합합니다. 현재 종양학용으로 개발된 III형 억제제는 없습니다.

MET는 현재 암 분야에서 인기 연구 대상 중 하나가 되었으며, MET 억제제의 승인은 의료 연구 개발자와 NSCLC 환자에게 획기적인 의미가 있습니다. 테오티닙은 현재 일본과 미국에서 판매되고 있습니다. MET 억제제가 하루 빨리 더 많은 환자에게 좋은 소식을 전하여 더 많은 암 환자가 정밀 표적 치료의 혜택을 받을 수 있기를 바라 마지않습니다.

마우스 종양 모델은 종양 발생 및 발달 기전, 약물 스크리닝 및 효능 평가를 연구하기 위한 필수 도구입니다.

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References:

1. Yap TA, et al. (2010) Targeting the hgf/c-met axis: State of play. Mol Cancer Ther 9(5), 1077-1079.

2. Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, Chouaïd C. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;13:5691-5706.

3. Organ SL, Tsao M-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. November 2011:S7-S19.

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