IGF1R의 다중 역할: 성장 조절, 종양 진행 및 신경질환 연구의 새로운 관점

IGF1R 연구의 흐름

세포 신호전달 네트워크에서 인슐린 유사 성장인자 1 수용체(IGF1R) 유전자는 중요한 허브로 간주됩니다. IGF1R이 암호화하는 수용체는 세포 증식, 생존, 분화를 조절하며, 정상적인 성장과 발달에 필수적일 뿐 아니라 암, 신경질환 등 다양한 질환 기전과도 밀접하게 연결되어 있습니다.

IGF1R 연구의 출발점은 20세기 50년대 말 성장호르몬의 작용 기전을 분석하던 연구로 거슬러 올라갑니다. 당시 과학자들은 황산 이온이 연골로 유입되는 현상이 성장호르몬의 직접 작용이 아니라 혈청 매개인자인 “sulfation factor”를 통해 일어난다는 사실을 확인했습니다. 이후 “somatomedin”이라는 개념이 제시되며, 성장호르몬이 체내 표적 기관에 미치는 영향을 매개하는 분자군으로 연구가 확장되었습니다.

이어진 생화학적 분석에서는 혈청 내에 존재하는 두 가지 밀접한 성장 촉진 펩타이드가 확인되었습니다. 이들은 인슐린과 유사한 활성을 보이지만 인슐린 항체로 억제되지 않았기 때문에, 인슐린 유사 성장인자(IGF) 계열의 이해로 이어졌습니다. 1986년에는 IGF1R 유전자의 cDNA가 확보되면서 IGF1R 구조와 기능에 대한 본격적인 연구가 시작되었습니다.

성장 발달, 종양, 신경질환에서의 IGF1R

성장 발달을 조절하는 핵심 수용체

IGF1R은 배아 발생 단계부터 개체 성장에 관여합니다. 제브라피시에서는 Igf1ra와 Igf1rb 유전자가 배아 생존에 중요하며, Igf1r 유전자가 결손된 마우스에서는 심각한 성장 지연이 관찰됩니다. 사람에서도 IGF1R 이상은 저신장과 관련될 수 있으며, 부당경량아(SGA) 또는 특발성 저신장증 환자에서 IGF1R 변이가 확인되기도 합니다.

그림 1. E19 야생형 마우스(+/+)와 Igf1r(+/-)의 체격 표현형 예시[1]. 출처: Nature

종양 진행과 관련된 복합적인 분자 타겟

종양학 영역에서 IGF1R은 다층적인 기능을 수행합니다. IGF1R은 다양한 종양세포 표면에 발현되며, 발현 이상은 암의 발생과 진행에 영향을 미칩니다. IGF-1 또는 IGF-2에 의해 IGF1R이 활성화되면 PI3K/Akt 경로와 MAPK 경로가 작동하여 종양세포 증식 촉진, 세포사멸 억제, 이동 및 침윤 능력 증가로 이어집니다.

유방암에서는 IGF1R 고발현이 종양 성장, 전이, 방사선치료 및 화학요법 저항성과 관련되는 것으로 보고되었습니다. 또한 IGF1R은 종양 미세환경(TME) 형성에도 관여합니다. 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 종양 시료와 혈청에서는 IGF1R 증폭, mRNA 발현, IGF1R/p-IGF1R 단백질 발현 및 혈청 IGF1R 수준이 증가했습니다. 반면 Igf1r 결손 마우스에서는 종양 성장, 증식, 염증, 혈관화가 억제되고 세포사멸이 증가했으며 폐 전이 부담이 감소했습니다.

그림 2. IGF1R 신호전달[2]. 출처: PMC

신경질환 연구의 새로운 단서

신경계에서도 IGF1R은 중요한 연구 대상입니다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 환자에서는 IGF1R 희귀 변이가 보고되었고, 뇌의 파르발부민(PV) 인터뉴런에서 IGF1R이 과발현되는 현상도 관찰되었습니다. 전장 엑솜 시퀀싱(WES) 분석에서는 중국 한족 ASD 환자 코호트와 관련 데이터베이스의 ASD 환자에서 IGF 신호 경로의 주요 구성 요소, 특히 IGF1R 희귀 변이가 풍부하게 나타나는 경향이 확인되었습니다.

단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)에서는 ASD 아동의 피질 조직 내 PV 인터뉴런에서 IGF1R 발현 증가가 확인되었고, 뇌 오가노이드의 전사체 분석에서도 IGF1R과 ASD 사이의 유의한 관련성이 제시되었습니다. 이러한 결과는 ASD 발병 기전을 이해하고 잠재적 치료 타겟을 탐색하는 데 새로운 방향을 제공합니다.

그림 3. IGF1R 구조 도메인에서 희귀 병원성 변이의 위치. B와 C는 ASD 환자에서만 관찰된 변이 위치를 나타냄[3]. 출처: PMC

SCLC 연구의 새로운 진전과 Igf1r 마우스 모델

2025년 Nature Cancer에 발표된 연구에서는 40개의 환자 유래 소세포폐암(SCLC) 오가노이드 라이브러리가 구축되었고, 알려진 모든 SCLC 분자 하위 유형이 포괄적으로 분석되었습니다. 이 연구는 IGF-1 수용체(IGF1R)가 비신경내분비형(non-NE) SCLC에서 중요한 역할을 한다는 점을 제시했으며, IGF1R 억제제의 치료 가능성을 in vitro 및 in vivo에서 검증했습니다. 이는 SCLC 정밀치료에서 하위 유형 기반 치료 전략을 수립하기 위한 새로운 타겟을 제시한 결과입니다[4].

IGF1R 연구의 흐름을 보면, IGF1R은 성장 발달 조절 기전의 이해에서 출발해 암 정밀치료의 핵심 타겟으로 연구 범위를 넓혀 왔습니다. 특히 비신경내분비형 SCLC에서 확인된 IGF1R 의존성은 향후 치료 타겟 발굴에서 중요한 의미를 갖습니다. 싸이아젠(Cyagen)은 첨단 유전자 편집 기술을 기반으로 표준화된 Igf1r 유전자 변형 마우스 모델을 제공합니다. 이러한 모델은 세포 유형과 질환 단계별 IGF1R 발현 조절, 다른 유전자 및 신호 경로와의 상호작용을 분석하는 데 활용될 수 있습니다.

관련 Igf1r 모델로는 전신 Knockout(KO) 분석에 사용할 수 있는 Igf1r-KO 마우스와, Cre 계통과 조합해 조건부 분석이 가능한 Igf1r-flox 마우스가 있습니다. 연구 목적에 따라 모델을 선택하면 IGF1R 기능을 보다 정밀하게 분석할 수 있습니다.

싸이아젠 관련 모델

관련 발표 문헌(발췌)

Zhu J, Li Q, Sun Y, Zhang S, Pan R, Xie Y, Chen J, Shi L, Chen Y, Sun Z, Zhang L. Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Deficiency Alleviates Angiotensin II-Induced Cardiac Fibrosis Through the Protein Kinase B/Extracellular Signal-Regulated Kinase/Nuclear Factor-κB Pathway. J Am Heart Assoc. 2023 Sep 19;12(18):e029631.

참고문헌

[1] Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Géloën A, Even PC, Cervera P, Le Bouc Y. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature. 2003 Jan 9;421(6919):182-7. doi: 10.1038/nature01298.

[2] Werner H. The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2023 Oct 4;24(19):14882. doi: 10.3390/ijms241914882.

[3] Yang K, Zhang T, Niu R, Zhao L, Cheng Z, Li J, Wang L. Unveiling the role of IGF1R in autism spectrum disorder: a multi-omics approach to decipher common pathogenic mechanisms in the IGF signaling pathway. Front Genet. 2024 Sep 23;15:1483574. doi: 10.3389/fgene.2024.1483574.

[4] Fukushima T, Togasaki K, Hamamoto J, Emoto K, Ebisudani T, Mitsuishi A, Sugihara K, Shinozaki T, Okada M, Saito A, Takaoka H, Ito F, Shigematsu L, Ohta Y, Takahashi S, Matano M, Kurebayashi Y, Ohgino K, Sato T, Kawada I, Asakura K, Hishida T, Asamura H, Ikemura S, Terai H, Soejima K, Oda M, Fujii M, Fukunaga K, Yasuda H, Sato T. An organoid library unveils subtype-specific IGF-1 dependency via a YAP-AP1 axis in human small cell lung cancer. Nat Cancer. 2025 May;6(5):874-891. doi: 10.1038/s43018-025-00945-y.

저자: 万常

싸이아젠의 마우스 모델 연구 지원

싸이아젠(Cyagen) 소개

Cyagen Biosciences Inc.(싸이아젠(Cyagen))는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

IGF1R 연구 FAQ

IGF1R은 어떤 유전자입니까?

IGF1R은 인슐린 유사 성장인자 1 수용체를 암호화하는 유전자로, IGF-1 또는 IGF-2 자극에 의해 세포 증식, 생존, 분화와 관련된 신호전달을 조절합니다. 성장 발달뿐 아니라 종양, 신경질환, 대사 관련 연구에서도 중요한 분자입니다.

Igf1r Knockout(KO) 마우스는 어떤 연구에 활용됩니까?

Igf1r Knockout(KO) 마우스는 IGF1R이 개체 성장, 수명, 산화 스트레스 반응, 종양 진행, 심혈관 병태 등에 미치는 영향을 분석하는 데 활용됩니다. 전신 결손에서는 강한 발달 표현형이 나타날 수 있으므로 연구 목적에 맞는 모델 선택이 중요합니다.

Igf1r-flox 마우스의 장점은 무엇입니까?

Igf1r-flox 마우스는 Cre 계통과 교배하여 특정 조직, 특정 세포 유형 또는 특정 시점에서 Igf1r을 결손시키는 조건부 녹아웃(cKO) 분석에 사용할 수 있습니다. 종양 미세환경, 신경세포, 내피세포 등 세포별 기능 분석에 적합합니다.

IGF1R이 소세포폐암 연구에서 주목받는 이유는 무엇입니까?

2025년 SCLC 오가노이드 연구에서는 비신경내분비형 SCLC에서 IGF1R 의존성이 확인되었고, IGF1R 억제제의 치료 가능성이 in vitro 및 in vivo에서 검증되었습니다. 이에 따라 하위 유형 기반 정밀치료의 후보 타겟으로 주목됩니다.

IGF1R과 ASD 연구는 어떤 관련이 있습니까?

ASD 환자 코호트와 관련 데이터베이스 분석에서 IGF 신호 경로 구성 요소, 특히 IGF1R의 희귀 변이가 풍부하게 관찰되었습니다. ASD 아동의 피질 조직에서는 PV 인터뉴런에서 IGF1R 발현 증가가 보고되어 신경발달 연구의 새로운 단서를 제공합니다.