KLKB1 표적 치료의 새로운 국면: B6-huKLKB1 인간화 마우스를 활용한 HAE 전임상 연구

KLKB1과 KKS: HAE와 연결되는 기본 기능

2025년 7월 3일, 세계 최초의 필요 시 복용하는 경구 prekallikrein(KLKB1) 억제제 Sebetralstat가 승인되었습니다. 이어 약 한 달 뒤인 8월 21일에는 first-in-class 장기 지속형 RNAi 치료제 Donidalorsen도 승인되면서, KLKB1은 유전성 혈관부종(hereditary angioedema, HAE) 분야에서 다시 핵심적인 신약 개발 타겟으로 부상하고 있습니다.

KLKB1 유전자는 prekallikrein을 암호화하며, 혈액 내에서 활성화되면 kallikrein으로 전환됩니다. kallikrein은 체내 kallikrein-kinin system(KKS)의 핵심 구성 요소로, 고분자량 키니노겐(HMWK)을 절단해 bradykinin을 생성합니다. bradykinin은 혈관 확장, 혈관 투과성 증가, 혈압 조절, 염증 반응, 통증 감지, 응고 과정 조절에 관여하는 중요한 혈관활성 펩타이드입니다.

KLKB1 기능 이상 중 기능상실 변이는 prekallikrein 결핍증으로 이어질 수 있습니다. 대부분의 환자는 무증상 보인자이지만, 매우 드문 중증 결핍 사례에서는 경미한 응고 지연이 나타날 수 있습니다. 다만 임상적으로 심각한 자발성 출혈을 유발하는 경우는 일반적으로 많지 않은 것으로 설명됩니다.

반면 KLKB1의 기능획득 변이는 상염색체 우성 유전질환인 HAE와 밀접하게 관련됩니다. p.Glu420Lys와 같은 특정 변이는 합성된 prekallikrein이 더 쉽게 활성화되도록 하며, 그 결과 bradykinin이 과도하게 생성됩니다. 높은 bradykinin 수준은 혈관 투과성을 급격히 증가시켜 피부, 위장관, 상기도 등에서 갑작스럽고 반복적인 부종 발작을 유발할 수 있으며, 후두부 부종은 기도 폐쇄와 질식 위험으로 이어질 수 있습니다.

그림 1. 혈장 및 조직 내 인간 kallikrein-kinin(KKS) cascade와 확인된 약물 타겟[3]

KLKB1 표적 치료제 개발 동향과 임상 진행

2008년 이후 FDA는 HAE 치료제를 11종 승인했으며, 그중 3종은 최근 두 달 동안 승인되었고, 이 가운데 2종은 KLKB1이라는 핵심 타겟을 겨냥합니다. 과거 HAE 치료제는 주로 급성 발작 치료에 사용되었고, 펩타이드 또는 소분자 억제제 중심이었으며, 주사 투여가 필요하고 약효 지속 시간이 상대적으로 짧은 한계가 있었습니다.

2020년 12월 3일 FDA 승인을 받은 Berotralstat는 HAE 치료에서 경구 소분자 치료제의 중요한 이정표입니다. 1일 1회 복용으로 혈장 kallikrein을 선택적으로 억제해 HAE 발작을 예방합니다. 원자료에서는 경구 치료가 HAE 시장에서 가장 빠르게 성장하는 세그먼트이며, 연평균 성장률이 20.10%에 달하고, Berotralstat의 2024년 매출은 4.37억 달러, 2025년 1분기에는 전년 동기 대비 51% 성장했다고 설명합니다.

최근 승인된 Sebetralstat와 Donidalorsen은 KLKB1 표적 치료의 새로운 방향을 보여줍니다. Sebetralstat는 급성 발작 시 필요에 따라 사용하는 경구 소분자 억제제이며, 10여 년 만에 승인된 HAE 필요시 치료 신약이자 HAE 분야 최초이자 유일한 필요시 경구 치료제로 소개됩니다. Donidalorsen은 HAE를 대상으로 하는 RNA 표적 치료제로, ASO 기술을 활용해 4주 1회 가정 내 주사만으로 예방 치료 효과를 기대할 수 있습니다.

현재 KLKB1 표적 치료는 차세대 장기 지속형 치료법으로도 확장되고 있습니다. Lonvoguran(lonvo-z)은 1회성 유전자 편집 치료제로 임상 3상 시험이 진행 중이며, KLKB1 유전자를 영구적으로 비활성화해 HAE 치료 패러다임을 만성 평생 관리에서 1회성 치료로 전환하는 것을 목표로 합니다. 원자료에서는 해당 시험의 topline data가 2026년 상반기에 발표될 예정이라고 설명합니다. 이외에도 항체 및 siRNA 치료제가 각자의 장점을 바탕으로 임상 3상 단계에 있습니다.

그림 2. 유전성 혈관부종(HAE)의 병태생리와 치료 타겟[5]

B6-huKLKB1 인간화 마우스가 필요한 이유

KLKB1을 타겟으로 하는 소분자 억제제, RNAi, siRNA, ASO, 유전자 치료 개발에서는 인간 KLKB1에 대한 약물 작용을 in vivo 수준에서 평가할 수 있는 모델이 중요합니다. 타겟 분자의 서열, 발현 조절, 단백질 검출 특성이 인간에 가까울수록 약물 효능 평가와 작용기전 해석이 더 명확해집니다.

싸이아젠(Cyagen)이 개발한 B6-huKLKB1 마우스(제품번호: C001845)는 마우스 Klkb1 유전자를 완전한 인간 KLKB1 유전자로 치환한 인간화 마우스입니다. HAE, prekallikrein 결핍증, KLKB1 표적 약물의 약물 효능 평가, 안전성 평가, 장기 지속형 치료 전략의 전임상 연구를 지원하는 플랫폼으로 설계되었습니다.

싸이아젠 관련 모델

B6-huKLKB1 마우스 검증 데이터

1. 유전자 발현 분석

RT-qPCR 결과, B6-huKLKB1 마우스의 간과 신장에서 인간 KLKB1 유전자 발현이 검출되었으며, 마우스 Klkb1 유전자 발현은 검출되지 않았습니다. 이는 모델 내에서 인간 KLKB1 전사체가 조직 수준에서 발현되고 있음을 보여줍니다.

그림 3. 6주령 동형접합 B6-huKLKB1 마우스와 야생형(WT) 마우스의 간 및 신장 내 유전자 발현 분석

2. 단백질 발현 분석(ELISA)

Prekallikrein 1B는 KLKB1 유전자가 암호화하는 전구체입니다. 정상 생리 조건에서는 비활성 효소원으로 존재하며, 응고인자 XIIa 활성화와 같은 특정 자극에 의해 활성형 Kallikrein 1B로 절단됩니다. ELISA 결과는 B6-huKLKB1 마우스 혈청에서 인간 Prekallikrein 1B 단백질이 성공적으로 발현됨을 보여주었습니다.

그림 4. B6-huKLKB1 마우스와 야생형(WT) 마우스 혈청 내 단백질 발현 분석(6주령, 동형접합, n=3)

3. 지질 대사 및 간 기능 지표

혈액 생화학 결과에 따르면, 6주령 동형접합 B6-huKLKB1 마우스에서 TC, TG, HDL-C, LDL-C, ALT, AST 수치는 WT 마우스와 비교해 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 이는 기초 상태에서 지질 대사와 간 기능에 뚜렷한 이상이 없음을 시사합니다.

그림 5. 6주령 동형접합 B6-huKLKB1 마우스와 야생형(WT) 마우스 혈청 내 지질 대사 및 간 기능 지표

KLKB1 표적 신약 개발에서의 활용

B6-huKLKB1 마우스는 유전자 및 단백질 수준에서 인간 KLKB1 타겟 발현을 재현함으로써, HAE, prekallikrein 결핍증, KKS 관련 병태에서 KLKB1 기능 분석을 지원합니다. 특히 인간 서열을 겨냥하는 siRNA, ASO, 장기 지속형 유전자 치료에서는 타겟 인간화 모델 기반의 전임상 평가가 약물 효능과 안전성 해석을 높이는 중요한 단계가 될 수 있습니다.

KLKB1은 HAE 치료를 수동적이고 부담이 큰 방식에서 더 낮은 부담과 장기 지속성을 갖춘 치료로 전환시키는 핵심 타겟입니다. B6-huKLKB1 마우스는 타겟 검증, 약물 효능 평가, 용량 설계, 작용기전 분석에 걸쳐 차세대 KLKB1 표적 약물 연구개발을 뒷받침하는 모델로 활용될 수 있습니다.

참고문헌

1. Fierce Pharma. KalVista bounces back from delay with FDA approval for oral rare disease med Ekterly. 2025.
2. Fierce Pharma. Crowded HAE market steps up for Ionis after FDA nod for Dawnzera. 2025.
3. Wisniewski P, Gangnus T, Burckhardt BB. Recent advances in the discovery and development of drugs targeting the kallikrein-kinin system. J Transl Med. 2024;22:388.
4. Mordor Intelligence. Hereditary Angioedema Therapeutics Market Size, Share & Industry Outlook-2030.
5. Cohn DM, Renné T. Targeting factor XIIa for therapeutic interference with hereditary angioedema. J Intern Med. 2024;296:311-326.

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