IL-33/ST2/IL1RAP 표적 치료와 COPD 신약 개발: 인간화 마우스 모델을 통한 전임상 연구 지원
4월 20일, AstraZeneca는 항-IL-33 단일클론항체 Tozorakimab이 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자를 대상으로 한 3상 MIRANDA 임상시험에서 1차 평가변수를 충족했다고 발표했습니다[1]. 앞서 3월에 발표된 3상 OBERON 및 TITANIA 임상시험의 긍정적인 주요 결과에 이어, 이는 Tozorakimab의 세 번째 핵심 성공 사례이며 IL-33 경로 타겟 치료제 개발의 중요한 돌파구로 평가됩니다.
그러나 이 타겟의 임상 개발 과정이 항상 순조로웠던 것은 아닙니다.
IL-33 항체: Regeneron과 Sanofi의 Itepekimab은 과거 흡연자 또는 악화 위험이 높은 하위군에서만 이점을 보였고, 핵심 3상 시험에서는 1차 평가변수를 충족하지 못했습니다. AnaptysBio의 Etokimab 역시 효능 부족으로 개발이 중단되었습니다.
ST2 항체: Roche의 Astegolimab은 2b상에서 악화율을 15.4% 낮췄지만, 3상 ARNASA 시험에서는 통계적 유의성을 달성하지 못했습니다. GSK의 Melrilimab도 효능 부족으로 조기 중단되었습니다.
Tozorakimab 역시 이전 2상 FRONTIER-4(만성 기관지염) 및 FRONTIER-3(천식) 시험에서 과제를 겪었으며, 개선 경향은 주로 악화 위험이 높은 하위군에서 관찰되었습니다. 따라서 세 건의 연속적인 3상 성공은 COPD에서 IL-33 경로를 타겟하는 잠재적 first-in-class 생물의약품으로서의 입지를 강화하는 동시에, 이 치료 분야 전반의 신뢰를 다시 높이는 계기가 되고 있습니다.
COPD의 미충족 임상 수요와 IL-33 타겟 치료제의 중요성
COPD는 현재 전 세계 주요 사망 원인 중 하나이며, 환자 수는 약 4억 명에 이르는 것으로 알려져 있습니다. 표준 치료인 이중 또는 삼중 흡입 유지요법을 사용하더라도 환자의 50% 이상이 중등도에서 중증의 급성 악화를 경험합니다. 특히 첫 번째 중증 악화 이후 3.5년 이상 생존하는 환자는 절반에 불과하다는 보고도 있습니다[2-5]. 따라서 염증 경로를 근본적으로 억제하고 급성 악화 빈도를 낮출 수 있는 새로운 타겟 치료제 개발에 대한 미충족 수요가 큽니다.
기전적 통찰: 염증 신호의 상위 스위치인 IL-33/ST2/IL1RAP
IL-1 계열에 속하는 IL-33은 독특한 “alarmin”으로 작용합니다. 기계적 조직 손상, 바이러스 감염, 알레르겐 노출이 발생하면 IL-33은 장벽 조직 세포의 핵에서 세포 외 공간으로 빠르게 방출됩니다. 그 생물학적 기능은 ST2(IL1RL1)와 IL1RAP로 구성된 이형이합체 수용체 복합체에 크게 의존합니다.
IL-33이 1차 수용체인 ST2에 결합하면 보조 수용체 IL1RAP를 모집해 삼자 복합체를 형성합니다. 이 복합체는 MyD88-NF-κB 및 MAPK 경로를 활성화해 2형 사이토카인의 대량 방출을 유도하며, 선천면역과 적응성 염증을 연결하는 중요한 상위 스위치로 기능합니다[6-7].
IL-33 치료제의 진화: 단일 타겟 항체에서 다중 경로 협력 차단으로
IL-33/ST2/IL1RAP 축은 2형 면역과 염증에서 중추적인 역할을 하므로 호흡기 질환, 자가면역 질환, 종양학 적응증 전반에서 전략적 타겟으로 부상하고 있습니다. 글로벌 제약기업의 파이프라인은 단일 리간드 또는 수용체를 중화하는 단일클론항체에서 IL-33×TSLP, IL-33×IL-4Rα와 같은 이중특이성 항체, 나아가 다중 경로 협력 억제제로 빠르게 진화하고 있습니다.
Tozorakimab을 예로 들면, 경쟁력은 환원형 IL-33과 산화형 IL-33 신호를 동시에 억제할 수 있다는 점에 있습니다. 환원형 IL-33(IL-33red)이 ST2에 결합하는 것을 차단해 ST2 의존성 염증 신호를 억제하는 동시에, 산화형 IL-33(IL-33ox)이 RAGE/EGFR 경로를 통해 상피 기능 이상을 유도하는 과정도 막습니다. 이러한 이중 기전은 COPD 병리 사이클에 보다 포괄적으로 개입해 악화 위험이 높은 환자에게 의미 있는 임상적 이점을 제공할 수 있습니다[8].
COPD를 넘어: 자가면역, 종양면역, 심혈관 위험 층화에서의 IL-33/ST2
자가면역 질환: IL-33/ST2 축은 류마티스 관절염, 중증 천식, 아토피 피부염, 궤양성 대장염에서 유의하게 증가하는 것으로 보고되었습니다. 이 경로를 차단하는 전략은 임상시험에서 급성 악화 조절 가능성을 보여주었습니다[9-10].
종양면역: 이 경로는 종양 미세환경(TME)에서 맥락 의존적인 이중 역할을 합니다. 연부조직육종에서는 양호한 예후와 관련될 수 있는 반면, 급성 골수성 백혈병(AML)에서는 T 세포 탈진을 촉진하는 것으로 보고되었습니다[11-13].
대사 및 심혈관 질환: 가용성 ST2(sST2)는 심부전 위험 층화에 활용되며, 혈청 농도 35 ng/mL 초과는 불량 심혈관 사건 위험 증가와 관련됩니다[14]. 비만 및 제2형 당뇨병 환자의 지방조직에서 IL-33/ST2 신호는 인슐린 감수성 개선에 관여하지만, 순환 sST2 상승은 대사증후군 중증도와 독립적으로 상관됩니다[15].
IL1RAP(IL1R3) 타겟화: 광범위 항염증 및 종양면역 전략의 공통 보조 수용체 허브
IL1RAP(IL1R3)는 IL-1, IL-33, IL-36이라는 세 가지 주요 염증 경로가 공유하는 보조 수용체입니다. IL-33 신호의 필수 구성 요소일 뿐 아니라 광범위한 치료 타겟으로도 유망합니다. IL1R1, ST2, IL-36R과 같은 1차 수용체 및 각각의 리간드와 삼자 복합체를 형성하면, TIR 도메인을 통해 MyD88/IRAK/TRAF6를 모집하고 NF-κB/MAPK 경로를 활성화해 염증 캐스케이드와 TME 리모델링을 유도합니다.
종양면역: IL1RAP는 AML 및 췌장암, NSCLC 등 다양한 고형암에서 현저히 과발현됩니다. Nadunolimab과 같은 IL1RAP 타겟 ADCC 강화 항체는 염증성 TME를 차단하면서 종양세포를 선택적으로 제거하는 이중 기전을 보이며, 고형암과 혈액암 모두에서 큰 잠재력을 보입니다[16-19].
광범위 자가면역 억제: SAR445399, CAN10과 같은 Fc-silenced IL1RAP 길항성 단일클론항체는 판상 건선과 화농성 한선염 등에서 여러 염증 경로를 광범위하게 억제할 가능성과 우수한 안전성 프로파일을 보여주었습니다[20-21].
싸이아젠의 IL-33/ST2/IL1RAP 인간화 마우스 모델
IL-33/ST2/IL1RAP 경로를 타겟하는 치료제의 전임상 검증을 종합적으로 지원하기 위해, 싸이아젠(Cyagen)은 이 세 가지 핵심 타겟을 포괄하는 인간화 마우스 모델 시리즈를 개발했습니다.
| 제품명 | 제품번호 | 활용 분야 |
|---|---|---|
| hIL33 마우스 | C001722 | IL-33 타겟 약물 효능 평가 및 염증 기전 분석 |
| huIL1RL1(IL33R/ST2) 마우스 | C001632 | ST2 의존성 신호 및 항체 평가 |
| hIL1RAP 마우스 | C001631 | IL1RAP 매개 염증 및 종양면역 연구 |
hIL33 마우스 모델(제품번호: C001722)
huIL1RL1(IL33R/ST2) 마우스 모델(제품번호: C001632)
hIL1RAP 마우스 모델(제품번호: C001631)
싸이아젠이 임상 전환 가속화를 지원합니다
IL-33이 COPD 염증 사이클을 구동하고 ST2 및 IL1RAP 복합체가 미세환경 리모델링을 매개한다는 점에서, 이 핵심 신호 축은 호흡기 질환, 자가면역, 종양학 연구개발 지형을 크게 바꾸고 있습니다.
다국적 제약사의 지속적인 성과는 IL-33 경로의 임상적 druggability를 뒷받침합니다. 싸이아젠은 전임상 수요에 맞춰 인간 유전자 및 단백질의 높은 충실도와 안정적인 발현을 구현하는 IL33, ST2, IL1RAP 인간화 모델을 제공합니다. 이러한 모델은 COPD와 천식 같은 호흡기 질환에서 길항성 항체의 약물 효능 평가뿐 아니라 AML, PDAC 등 종양면역 분야의 심층 기전 분석에도 활용될 수 있습니다.
IL-33 경로가 후기 임상 개발 단계로 진입함에 따라, 견고한 인간화 모델 시스템은 초기 발굴 단계의 위험을 낮추고 차세대 염증 타겟 치료제 및 종양면역 치료제 개발을 지원하는 데 필수적입니다.
다음 중개 연구 프로그램을 위해 싸이아젠의 IL33, IL1RL1/ST2, IL1RAP 인간화 마우스 모델을 활용해 보십시오.
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
MouseAtlas는 KO 마우스부터 humanized mouse까지, 유전자명이나 제품 모델명으로 검색할 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스 여부와 정자 동결 보존 상태, 실시간 재고 현황, 검증 데이터, 상세 설명을 직관적으로 확인할 수 있으며 직접 주문도 가능합니다. 사내 제품 관리 시스템과 연동되어 최신 정보가 지속적으로 업데이트되고 있으며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스를 수록하고 있습니다. 연구자에게 매우 유용한 원스톱 솔루션입니다.
싸이아젠(Cyagen) 소개
싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.
FAQ
IL-33/ST2/IL1RAP 축이 COPD 연구에서 주목받는 이유는 무엇인가요?
IL-33은 조직 손상, 감염, 알레르겐 노출 시 방출되는 alarmin으로, ST2와 IL1RAP를 통해 MyD88-NF-κB 및 MAPK 경로를 활성화합니다. 이 상위 신호는 2형 염증과 급성 악화에 관여하므로 COPD에서 새로운 치료 개입 지점으로 주목받고 있습니다.
Tozorakimab의 특징은 무엇인가요?
Tozorakimab은 항-IL-33 단일클론항체로, 환원형 IL-33의 ST2 의존성 신호뿐 아니라 산화형 IL-33이 RAGE/EGFR 경로를 통해 유도하는 상피 기능 이상도 억제하도록 설계된 점이 특징입니다.
IL1RAP를 타겟하는 의미는 무엇인가요?
IL1RAP는 IL-1, IL-33, IL-36 경로가 공유하는 보조 수용체로, 여러 염증 경로의 허브 역할을 합니다. 따라서 광범위 항염증 전략과 종양 미세환경 조절을 위한 유망한 타겟으로 평가되고 있습니다.
인간화 마우스 모델은 IL-33 관련 신약 개발에 어떻게 활용될 수 있나요?
인간 IL33, IL1RL1/ST2, IL1RAP를 발현하는 인간화 마우스 모델은 인간 특이적 항체나 저해제의 약물 효능, 타겟 결합, 조직 반응을 in vivo에서 평가하는 전임상 플랫폼으로 활용될 수 있습니다.
참고문헌
[1] AstraZeneca. (2026) Tozorakimab met primary endpoint in Phase III MIRANDA trial in patients with COPD. AstraZeneca Press Release.
[2] Montes de Oca M et al. (2025) The global burden of COPD: epidemiology and effect of prevention strategies. Global Epidemiol Chronic Respir Dis. 13(18):709-724.
[3] WHO. (2024) The top 10 causes of death. WHO Fact Sheet.
[4] Chen S et al. (2018) Symptomatic burden of COPD for patients receiving dual or triple therapy. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 13:1365-1376.
[5] Singh D et al. (2024) Implications of cardiopulmonary risk for the management of COPD: a narrative review. Adv Ther. 41:2151-2167.
[6] Sheng F et al. (2025) IL-33/ST2 axis in diverse diseases: regulatory mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 16:1533335.
[7] Riera-Martínez L et al. (2023) The role of IL-33/ST2 in COPD and its future as an antibody therapy. Int J Mol Sci. 24(10):8702.
[8] England E et al. (2023) Tozorakimab (MEDI3506): an anti-IL-33 antibody that inhibits IL-33 signalling via ST2 and RAGE/EGFR to reduce inflammation and epithelial dysfunction. Sci Rep. 13(1):9825.
[9] Griesenauer B et al. (2017) The ST2/IL-33 axis in immune cells during inflammatory diseases. Front Immunol. 8:475.
[10] Mok MY et al. (2010) Serum levels of IL-33 and soluble ST2 and their association with disease activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 49(3):520-527.
[11] Kang BH et al. (2025) Unlocking IL-33: new insights into tumor immunity. Immune Netw. 25(5):e36.
[12] Che K et al. (2025) IL-33 in cancer immunotherapy: pleiotropic functions and biological strategies. Cytokine Growth Factor Rev. 85:81-92.
[13] Chen H et al. (2018) Integrated expression profiles analysis reveals correlations between the IL-33/ST2 axis and CD8+ T cells, regulatory T cells, and myeloid-derived suppressor cells in soft tissue sarcoma. Front Immunol. 9:1179.
[14] Chen J et al. (2022) Growth stimulation expressed gene 2 (ST2): clinical research and application in cardiovascular related diseases. Front Cardiovasc Med. 9:1007450.
[15] Missous G et al. (2024) Circulating interleukin-33 levels in obesity and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 327(6):E686-E699.
[16] Garlanda C et al. (2025) IL-1 family cytokines in inflammation and immunity. Cell Mol Immunol. 22(11):1345-1362.
[17] Frenay J et al. (2022) IL-1RAP, a key therapeutic target in cancer. Int J Mol Sci. 23(23):14918.
[18] Zarezadeh Mehrabadi A et al. (2024) Interleukin-1 receptor accessory protein (IL-1RAP): a magic bullet candidate for immunotherapy of human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol. 193:104200.
[19] Rydberg Millrud C et al. (2023) Blockade of IL-1α and IL-1β signaling by the anti-IL1RAP antibody nadunolimab (CAN04) mediates synergistic anti-tumor efficacy with chemotherapy. Cancer Immunol Immunother. 72(3):667-678.
[20] Fields JK et al. (2024) Antibodies targeting the shared cytokine receptor IL-1 receptor accessory protein invoke distinct mechanisms to block all cytokine signaling. Cell Rep. 43(5):114099.
[21] Meijs A et al. (2025) The novel, first-in-class IL-1R3 antagonist SAR445399 reduces skin inflammation in an innovative proof-of-mechanism study with dual immune challenge models and comparator drugs. Sanofi Medical Congress.
