INHBE/INHBC 이중 인간화 마우스: 대사질환 신약 개발을 위한 전임상 모델

INHBE/ALK7 경로 개발 현황과 INHBC에 대한 관심

ADA 2026 과학 연례회의에서 Regeneron은 INHBE/INHBC 이중 Knockout(KO)(DKO) 마우스 연구 결과를 공개했습니다. 고지방식이를 7주간 급여한 뒤 DKO 마우스의 체중 증가는 19%에 그친 반면, 야생형 마우스는 51% 증가했습니다. 또한 DKO 마우스는 더 나은 인슐린 감수성과 약 21%의 간 무게 감소를 보였습니다. 주목할 점은 Inhbe 또는 Acvr1c 단독 Knockout(KO)에서는 동일한 보호적 표현형이 관찰되지 않았다는 것입니다.

그림 1. Regeneron INHBE/INHBC 이중 Knockout(KO) 마우스 연구 핵심 결과 개념도(공개 데이터 기반 AI 보조 생성)[1].

이 결과는 INHBC가 INHBE 경로의 단순한 ‘방관자’가 아니라, INHBE와 함께 대사 항상성 조절에 관여할 가능성을 시사합니다. 동시에 INHBC 관련 RNA 약물 특허도 계속 확장되고 있습니다. WO2026119289는 INHBC 발현을 억제하는 RNA 제제와 대사질환 적용을 다루고 있으며, Alnylam의 US20240309370은 INHBC, INHBE, ACVR1C를 대사 이상 관련 RNAi 타겟 유전자 조합에 포함했습니다.

INHBE 단일 타겟에서 INHBC/INHBE 이중 타겟으로, 관련 약물 개발은 단일 타겟 검증에서 조합 기전 탐색으로 이동하고 있습니다. 이에 따라 전임상 모델에는 신뢰도 높은 인간 타겟 발현과, 상동 단백질로 인한 검출 및 기능 간섭을 가능한 한 낮추는 설계가 요구됩니다.

현재 INHBE/ALK7 관련 siRNA 약물은 임상 개발 단계에 진입했습니다. Arrowhead의 ARO-INHBE는 Phase 1/2a 임상 데이터를 공개했으며, 200 mg 단회 투여 후 8주째 내장지방이 위약 보정 기준 14.1% 감소했습니다. Wave Life Sciences의 WVE-007은 600 mg까지의 내약성이 공개되었고, 연 1–2회 투여 가능성이 제시되었습니다. 이 밖에도 Alnylam의 ALN-6222, Vial의 VIAL-INHBE, CMS의 CMS-D008, SanegeneBio의 SGB-7342 등이 지속적으로 개발되고 있습니다.

그림 2. ADA 2026 Activin/Myostatin–ALK–ActRII 신호 경로 관련 Poster 및 Oral 초록 요약.

INHBC와 INHBE: ALK7 관련 신호축을 공유하는 간 유래 인자

INHBE(Activin E 또는 ActE)는 주로 간에서 발현되며, 간 내 발현 수준은 인간의 인슐린 저항성 및 체질량지수(BMI)와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 간과 전신 에너지 대사를 연결하는 중요한 간 유래 인자로 주목받고 있습니다.

2022년 유전학 연구에서는 INHBE의 희귀 예측 기능상실(pLOF) 변이가 더 유리한 지방 분포 표현형 및 낮은 대사질환 위험과 유의하게 연관된다는 사실이 각각 보고되었습니다. 또한 INHBE pLOF 변이 보유자는 유리한 대사 표현형뿐 아니라 순환 INHBC 단백질 수준이 뚜렷하게 상승하는 것으로 나타났습니다. INHBC는 이합체화되어 Activin C(ActC)를 형성하고, 성숙 지방세포에서 ALK7 수용체를 통해 신호를 전달합니다. 다만 INHBE 기능상실 이후 INHBC 수준 상승이 보상 반응인지 여부는 아직 명확하지 않습니다.

그림 3. INHBE 희귀 예측 기능상실(pLOF) 변이와 개선된 지방 분포 표현형의 관련성[11].

후속 연구는 Activin E가 특이적 수용체 ACVR1C(ALK7)를 통해 지방세포의 지방분해와 에너지 저장을 조절한다는 점을 추가로 확인했습니다. 한편 INHBC(Activin C 또는 ActC) 역시 간에 풍부하게 발현되며 ALK7 매개 신호전달에 관여합니다. 멘델 무작위화(MR) 연구는 순환 INHBC 수준이 지방 분포, 이상지질혈증, 관상동맥질환, 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 등의 대사 표현형과 잠재적 인과 관련성을 가질 수 있음을 시사합니다. 또한 다중 조상(multi-ancestry) 단백질체 연구에서는 순환 INHBC 수준과 만성 신장질환(CKD) 관련 표현형 사이의 관련성도 제시되었습니다.

그림 4. 순환 INHBC 수준과 심혈관 및 대사질환 위험의 잠재적 인과 관련성[15].

구조와 기능 측면에서 INHBC와 INHBE는 약 64%의 아미노산 서열 상동성을 가집니다. 기존 연구에 따르면 ActC와 ActE는 동종 이합체뿐 아니라 Activin AC 및 Activin AE를 포함한 이종 이합체도 형성할 수 있습니다. 두 인자는 수용체 결합 도메인에서 높은 유사성을 보이며, 일부 공통 수용체를 통해 하위 신호를 전달할 가능성이 있습니다. 이러한 잠재적 기능 중복성과 신호 교차는 INHBC와 INHBE를 동시에 겨냥하는 이중 타겟 치료 전략의 이론적 기반이 됩니다.

단일 인간화에서 이중 인간화로: huINHBC/huINHBE 모델이 필요한 이유

기존 huINHBE 단일 인간화 마우스에서는 마우스 내인성 Inhbc 유전자가 그대로 남아 있습니다. INHBC와 INHBE는 서열 및 구조 상동성이 높으며, TGF-β 슈퍼패밀리 리간드를 대상으로 하는 항체나 검출 시스템은 일정 수준의 아형 교차 인식을 보일 수 있습니다. 따라서 마우스 INHBC는 인간 INHBE 단백질 검출 및 기능 평가에서 잠재적 간섭 요인이 될 수 있습니다.

기존 연구에서는 Activin에 대한 항체가 지방세포 내 Activin C와 Activin E 신호에 동시에 영향을 줄 수 있음이 보고되었습니다. 또한 Regeneron 연구에서는 서로 다른 Activin β 서브유닛으로 구성된 AC/AE 이종 이합체가 검출·분리되었습니다. 단일 인간화 모델에서는 내인성 마우스 INHBC가 최소 두 가지 측면에서 영향을 줄 수 있습니다.

• 검출 측면: 항체 에피토프나 검출 시스템이 INHBE와 INHBC를 충분히 구분하지 못할 경우, WB 또는 ELISA 등 인간 INHBE 단백질 검출에 잠재적 간섭이 발생할 수 있습니다.
• 기능 측면: 마우스 INHBC가 관련 수용체 신호 경로에 여전히 관여할 수 있으며, 이러한 기능적 보상이 INHBE 타겟 약물의 in vivo 약물 효능 평가 해석을 어렵게 만들 수 있습니다.

huINHBC/huINHBE 이중 인간화 마우스의 설계와 특징

INHBE 단일 타겟, INHBC 단일 타겟, 그리고 잠재적인 INHBC/INHBE 이중 타겟 전략이 계속 등장하면서, 이상적인 전임상 모델은 동일한 유전적 배경에서 서로 다른 타겟 전략을 병렬 평가할 수 있어야 합니다. 싸이아젠(Cyagen)은 INHBC와 INHBE가 유전체상에서 긴밀하게 연접되어 있다는 점을 기반으로 huINHBC/huINHBE 이중 인간화 마우스 모델(제품 번호: C001931)을 개발했습니다.

인간 유전체에서 INHBC와 INHBE는 모두 12q13.3 영역에 위치하며 긴밀하게 연접되어 있습니다. 마우스에서도 Inhbc와 Inhbe는 10번 염색체에서 인접하게 분포합니다. 이러한 유전체 구조를 기반으로 싸이아젠은 마우스 Inhbc 1번 엑손 상류부터 Inhbe 3'UTR까지의 영역을 대응하는 인간 유래 서열로 전체 치환했습니다. 또한 인간 INHBC 및 INHBE 종결 코돈 상류에 각각 3×FLAG와 6×His 태그를 도입해 동형접합 이중 인간화 마우스를 확보했습니다.

이 설계는 기존 이중 타겟 모델에서 필요한 개별 구축, 브리딩(Breeding), 선별 작업량을 줄이고, 후속 이중 타겟 약물 평가에 통일된 유전적 배경을 제공합니다.

그림 5. huINHBC/huINHBE 이중 인간화 마우스의 유전자 편집 전략.

인간 유래 발현 및 검출 특이성 검증

본 모델은 인간 INHBE 프로모터 영역을 보존하여 인간 INHBE 발현이 더 생리적인 조절 환경을 따르도록 설계되었습니다. RT-qPCR 결과, 모델 마우스의 간에서 인간 INHBC 및 INHBE 전사체가 특이적으로 검출되었고, 대응하는 마우스 유래 전사체는 검출되지 않았습니다.

동시에 모델 마우스의 인간 INHBE 전사 수준은 초기 huINHBE 단일 인간화 마우스(C001533)보다 높았습니다. 이는 해당 모델이 INHBC/INHBE 이중 타겟 인간화를 구현했을 뿐 아니라, 인간 INHBE 발현 수준을 더 높여 약물 효능 평가에 충분한 인간 타겟 노출을 제공할 수 있음을 의미합니다.

그림 6. huINHBC/huINHBE 마우스 간에서 인간 및 마우스 INHBC, INHBE 전사 수준 검출.

그림 7. 서로 다른 INHBE 인간화 마우스 간에서 인간 INHBE 전사 수준 비교.

단백질 수준 검출에서도 모델의 인간화 효과가 추가로 검증되었습니다. ELISA 결과, huINHBC/huINHBE 이중 인간화 마우스 혈청의 인간 INHBE 단백질 수준은 huINHBE 단일 인간화 마우스보다 유의하게 높았습니다. 검출에는 Human Activin E Dimer ELISA Kit(제품 번호: CEA-B247, ACROBiosystems)가 사용되었으며, 이 키트는 인간 INHBC와 교차 반응이 없는 것으로 검증되었습니다. INHBE 관련 약물의 in vivo 약물 효능 연구에서 ‘타겟 인간화+검출 특이성’ 조합은 더 명확한 인간 INHBE 단백질 판독값을 얻는 데 도움이 됩니다.

그림 8. 서로 다른 계통 마우스 혈청 내 인간 INHBE 단백질 수준 검출.

기초 대사 표현형과 관련 모델 라인업

타겟 인간화 특성 외에도 huINHBC/huINHBE 마우스의 기초 대사 표현형은 전반적으로 안정적입니다. 혈액생화학 검사에서 지질 4개 항목(TC, TG, HDL-C, LDL-C)과 간 기능 지표(AST, ALT)는 WT 마우스와 비교했을 때 전반적으로 뚜렷한 이상을 보이지 않았습니다. 이는 기초 상태에서 명확한 대사 이상 또는 간 기능 이상이 나타나지 않았음을 시사합니다. 따라서 이 모델은 고지방식이 유도 비만, 인슐린 저항성 등 대사질환 배경에서 약물 효능 평가에 적용하기 적합합니다.

그림 9. huINHBC/huINHBE 마우스와 WT 마우스의 혈액생화학 지표 비교.

싸이아젠의 huINHBC/huINHBE 이중 인간화 마우스(제품 번호: C001931)는 INHBC와 INHBE를 동시에 인간화하고, 인간 INHBE 발현을 최적화하며, 상동 단백질로 인한 잠재적 간섭을 줄임으로써 INHBE 단일 타겟, INHBC 단일 타겟, INHBC/INHBE 이중 타겟 약물의 전임상 평가에 더 특화된 모델 선택지를 제공합니다.

또한 싸이아젠은 Inhbe Knockout(KO)(C002036), huINHBE/ob(C001600), INHBE와 ALK7, GDF8, CIDEB, PCSK9 등 타겟을 조합한 다양한 인간화 마우스 모델도 구축하고 있습니다. 이를 통해 단일 타겟 기전 검증, 수용체 경로 분석, 비만 동반질환 및 지질대사 복합 평가 등 다양한 응용 분야를 지원할 수 있습니다.

INHBE 관련 인간화 및 유전자 변형 마우스 모델

그림 10. INHBE 관련 인간화 및 유전자 변형 마우스 모델 목록.

참고문헌

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