GLP-1의 ‘지방 감소·근육 감소’ 과제 극복: INHBE/ALK7 경로 RNAi 치료제와 인간화 모델 전략

GLP-1 시대 후반의 과제: 내장지방과 골격근 감소

2026년 초 Arrowhead Pharmaceuticals는 ARO-ALK7 Phase 1/2a 중간 임상 데이터를 발표했습니다. 200 mg 투여군에서 피험자의 지방조직 내 ALK7 mRNA는 평균 88%, 최대 94%까지 감소했으며, 단회 투여 8주 후 위약 보정 기준 내장지방이 14.1% 감소했습니다^[1]. 같은 경로를 표적으로 하는 ARO-INHBE와 tirzepatide 병용 데이터도 지방 감소에서의 시너지 가능성을 보여주었습니다^[2].

이는 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제가 기존 희귀질환 중심 영역을 넘어 비만과 MASH 같은 대규모 만성 대사 질환 시장으로 본격 확장되고 있음을 의미합니다.

전 세계 비만 인구는 10억 명을 넘어섰습니다. GLP-1/GIP 수용체 작용제로 대표되는 장 호르몬 기반 치료제는 2형 당뇨병, 심혈관 질환, MASH의 핵심 위험 요인인 비만 치료 패러다임을 바꾸고 있습니다. 그러나 임상 적용에서는 골격근량 감소(lean mass loss)가 동반될 수 있으며, 체중은 줄었지만 대사 독성이 높은 내장지방(VAT)이 충분히 제거되지 않아 ‘skinny fat’ 표현형이 남을 수 있습니다. 이러한 경우 장기적인 심혈관 및 대사 위험이 완전히 해소되지 않을 가능성이 있습니다.

따라서 대사 질환 치료제 개발의 다음 단계는 지방조직 대사를 정밀하게 조절하고, ‘지방은 줄이되 근육은 보호하는’ 새로운 표적 치료 전략으로 이동하고 있습니다.

INHBE/ALK7 신호축: 지방조직을 겨냥하는 정밀 스위치

차세대 대사 표적을 탐색하는 과정에서 INHBE/ALK7 신호축은 명확한 인간 유전학적 근거와 높은 조직 특이성으로 인해 가장 유망한 경로 중 하나로 주목받고 있습니다.

이 경로에서 간 특이적으로 발현되는 INHBE 유전자는 리간드 Activin E를 암호화합니다. 분비된 Activin E는 혈액순환을 통해 지방조직에 발현되는 I형 수용체 ALK7(ACVR1C)에 결합해 활성화합니다. 이후 ALK7은 II형 수용체(ActRIIA/B)와 복합체를 형성하고 하위 SMAD2/3 신호를 활성화하여 지방세포 핵 내 표적 유전자 발현을 조절합니다. 이 경로가 과도하게 활성화되면 지방분해가 억제되고 지질 저장이 증가하며, 지방세포 비대와 기능 장애가 촉진됩니다^[3-4].

인간 유전학은 강력한 개념검증(PoC)을 제공합니다. 인간에서 INHBE 또는 ACVR1C(ALK7)의 기능상실 변이(pLOF)를 보유한 사람은 더 낮은 허리-엉덩이 비율로 대표되는 유리한 지방 분포를 보이며, 비만과 2형 당뇨병 발생률도 감소합니다^[5]. 특히 이 신호축을 차단하면 대사 독성이 높은 내장지방을 선택적으로 감소시키면서 골격근 보호 가능성도 나타납니다. 이러한 기전은 GLP-1 계열 약물과 보완적으로 작용할 수 있어 병용 치료의 이상적인 표적이 될 수 있습니다.

siRNA의 임상 PoC와 적응증 확장

INHBE/ALK7 경로에서는 유전자 기능상실 변이가 대사상 이점을 제공한다는 근거가 있기 때문에, 높은 특이성과 장기 지속성을 가진 유전자 침묵을 구현할 수 있는 siRNA가 핵심 개발 전략으로 부상하고 있습니다. 기존 저분자 화합물이나 항체와 비교해 siRNA는 수개월에 한 번 투여하는 저빈도 투여가 가능해 만성질환 환자의 순응도 향상에도 기여할 수 있습니다.

Arrowhead가 공개한 임상 데이터는 이 전략의 가치를 입증했습니다. ARO-ALK7은 인간 지방세포에서 유전자 침묵을 성공적으로 구현한 세계 최초의 RNAi 후보물질로, 내장지방 감소 효과를 통해 RNAi 기술이 간 외 조직 전달에도 적용될 수 있음을 보여주었습니다. 또한 2026년 유럽간학회(EASL)에서 상위 리간드를 표적으로 하는 ARO-INHBE 역시 간 지방 감소에 관한 우수한 데이터를 제시해, 이 경로의 적응증이 MASH(대사기능장애 관련 지방간염) 영역으로 확장되고 있음을 보여주었습니다^[2].

현재 글로벌 바이오제약 기업들은 이 분야에서 전략적 개발을 가속화하고 있습니다. 개발 파이프라인에는 ALK7 단일 표적 침묵, INHBE/ALK7 이중 표적 억제, GLP-1/GIP 작용제와의 병용요법이 포함됩니다. 같은 ActRII 계열 경로를 표적으로 하는 항체 치료제(Bimagrumab 등)가 임상에서 체중 감소와 근육량 보존 효과를 보인 것은 이 신호축의 상업적 가치를 뒷받침합니다^[6-7]. 올리고핵산 치료제의 진입은 대사 치료제 개발을 보다 깊은 유전자 조절 단계로 이끌고 있습니다.

올리고핵산 치료제 개발에서 동물모델의 과제

INHBE/ALK7 경로의 임상 가능성은 분명하지만, 실험실에서 임상으로 이어지는 전환 과정에서는 종 특이적 서열 차이로 인한 표적 불일치라는 기술적 병목이 존재합니다.

특히 siRNA/ASO처럼 염기서열의 정밀한 상보성에 의존하는 올리고핵산 치료제와 특정 에피토프를 겨냥하는 인간화 단일클론항체의 경우, 인간 표적 유전자 서열과 일반 마우스의 대응 서열 차이가 약효 평가에 큰 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 차이는 리간드 결합 영역뿐 아니라 비번역영역(UTR)과 핵심 cis 조절 요소에도 존재할 수 있습니다. 일반 야생형 마우스에서 약물 효능 평가(PD), 약동학(PK), 조직 특이적 전달을 평가하면 인간 표적 후보물질의 친화도 저하, 침묵 효율 저하, 오프타겟 독성 평가 부족으로 이어질 수 있습니다.

이러한 전임상 전환상의 병목을 해결하기 위해 싸이아젠(Cyagen)은 첨단 유전자 편집 기술 플랫폼을 기반으로 INHBE/ALK7 경로 연구를 위한 인간화 마우스 모델 시리즈를 개발했습니다.

INHBE/ALK7 경로 연구를 위한 인간화 모델 시리즈

huALK7(ACVR1C) 마우스(제품 번호: C001911)에서는 양성 대조 약물을 이용한 검증 사례가 확보되었습니다. RT-qPCR 분석 결과, 단회 피하 투여 후 장간막 지방, 갈색 지방, 부고환 주변 지방, 서혜부 지방, 신장 주변 지방 등 여러 지방조직에서 인간 ACVR1C mRNA 발현이 뚜렷하게 감소했으며, 양호한 용량 의존성이 관찰되었습니다. 해당 데이터는 싸이아젠(Cyagen)의 협력 파트너가 제공한 것입니다.

그림 1. 양성 약물 단회 피하 투여가 C001911 마우스의 여러 지방조직에서 인간 ACVR1C mRNA 발현에 미치는 영향.

hALK7(hACVR1C) 마우스(제품 번호: C001709)에서도 양성 대조 약물을 이용한 검증 사례가 제시되었습니다. RT-qPCR 분석에서는 vehicle군과 비교해 복부 피하 백색지방조직(iWAT), 장간막 백색지방조직(mWAT), 생식샘 주변 백색지방조직(gWAT)에서 인간 ALK7 mRNA 발현이 감소하는 경향을 보였습니다. 해당 데이터는 싸이아젠(Cyagen)의 협력 파트너가 제공한 것입니다.

그림 2. 양성 약물 단회 피하 투여가 C001709 마우스 지방조직에서 인간 ALK7 mRNA 발현에 미치는 영향.

INHBE/ALK7 관련 모델

결론

희귀질환에서 비만과 MASH 등 만성 대사 질환으로 확장되면서 올리고핵산 치료제는 의약품 개발의 미래를 재편하고 있습니다. INHBE/ALK7 신호축은 인간 임상에서의 개념검증(PoC)을 통해 기존 체중 감량 치료제의 한계를 보완할 수 있는 새로운 경로를 제시했습니다.

싸이아젠(Cyagen)은 과학적 엄밀성과 산업 수준의 안정성을 갖춘 유전자 인간화 동물모델을 통해 글로벌 치료제 개발팀의 차세대 대사 표적 치료제 전임상 전환을 지원합니다.

저자: Umi

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

참고 문헌

[1] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (2026). Arrowhead Pharmaceuticals Announces Interim Clinical Data on RNAi-based Obesity Candidates Showing Weight Loss in Obese Patients with Diabetes and Improved Measures of Body Composition.

[2] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (2026). Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Clinical Data on RNAi-based Obesity and MASH Candidate ARO-INHBE at EASL 2026.

[3] Park SY, Cho Y, Son SM, et al. Activin E is a new guardian protecting against hepatic steatosis via inhibiting lipolysis in white adipose tissue. Exp Mol Med. 2025 Feb;57(2):466-477.

[4] Adam RC, Pryce DS, Lee JS, et al. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.

[5] Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.

[6] Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, et al. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024 Feb;80:101880.

[7] Heymsfield SB, Aronne LJ, Montgomery P, et al. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2026 Mar;32(3):869-882.

FAQ

INHBE/ALK7 경로가 비만 치료 표적으로 주목받는 이유는 무엇인가요?

INHBE/ALK7 경로는 지방분해 억제와 지방 저장 증가에 관여합니다. 인간 유전학 연구에서 INHBE 또는 ACVR1C 기능상실 변이를 가진 사람은 유리한 지방 분포와 낮은 비만 및 2형 당뇨병 위험을 보였기 때문에, 이 경로를 차단하는 전략이 대사 치료제로 주목받고 있습니다.

GLP-1/GIP 수용체 작용제와 INHBE/ALK7 표적 치료제는 어떻게 보완될 수 있나요?

GLP-1/GIP 수용체 작용제는 체중 감량에 효과적이지만 골격근량 감소나 내장지방 잔존이 문제가 될 수 있습니다. INHBE/ALK7 경로를 표적으로 하는 RNAi 치료제는 지방조직 대사를 직접 조절하여 지방 감소와 근육 보호를 함께 추구하는 병용 전략으로 기대됩니다.

siRNA 또는 ASO 평가에 인간화 마우스 모델이 필요한 이유는 무엇인가요?

siRNA와 ASO는 표적 서열과의 정밀한 염기 상보성에 의존합니다. 인간과 마우스의 유전자 서열 차이는 침묵 효율과 독성 평가에 영향을 줄 수 있으므로, 인간화 마우스 모델은 인간 표적 후보물질의 약물 효능 평가, 조직 분포, 안전성을 더 임상에 가까운 조건에서 평가하는 데 유용합니다.

C001911과 C001709 모델은 어떤 연구에 활용할 수 있나요?

C001911 huALK7(ACVR1C) 마우스와 C001709 hALK7(hACVR1C) 마우스는 ALK7/ACVR1C를 표적으로 하는 siRNA, ASO, 항체 치료제의 전임상 약물 효능 평가와 지방조직 내 표적 유전자 억제 검증에 활용할 수 있습니다.