MYBPC3 관련 비후성 심근병증(HCM)과 유전자 치료: Mybpc3-KO 마우스의 전임상 연구 활용

MYBPC3와 비후성 심근병증(HCM)

비후성 심근병증(HCM)은 젊은 연령층의 심장성 급사와 고령 환자의 심부전과 관련되는 대표적인 유전성 심장질환입니다. 최근 Mavacamten과 같은 심근 미오신 억제제가 과도한 심근 수축을 조절함으로써 호흡곤란과 흉통을 완화하는 치료 옵션을 넓혔습니다. 그러나 소분자 약물은 환자가 보유한 유전적 결함 자체를 교정하는 접근은 아닙니다.

이에 따라 HCM 치료 개발에서는 질환 원인에 보다 근접한 단계에 개입하는 유전자 치료 연구가 주목받고 있습니다. 2026년 6월, Tenaya Therapeutics의 TN-201은 MyPEAK-1 시험 중간 결과에서 AAV9 벡터에 기능성 MYBPC3 유전자를 탑재해 단회 정맥 투여하는 유전자 보충 전략을 평가했으며, 내약성, 심장 재형성 지표, 일부 바이오마커 및 증상 부담과 관련된 초기 신호가 보고되었습니다.

MYBPC3가 암호화하는 심장 미오신 결합 단백질 C(cMyBP-C)는 심근 사르코미어 C-zone에서 근섬유 구조를 안정화하고 수축과 이완의 균형을 조절하는 핵심 단백질입니다. 심장을 정교한 엔진에 비유하면, cMyBP-C는 과도한 수축을 제어하는 조절 브레이크와 같은 역할을 합니다.

그림 1. 심근 사르코미어 C-zone의 근섬유 단백질 구조와 배열.

MYBPC3 변이가 HCM을 유발하는 기전

MYBPC3 변이에서는 절단 변이가 특히 흔하며, 전체 변이의 60% 이상을 차지하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 변이 대립유전자에서 유래한 mRNA는 흔히 nonsense-mediated decay(NMD)에 의해 제거되어 기능성 cMyBP-C 단백질이 약 30–40% 감소합니다. 이와 같은 haploinsufficiency는 심근 세포의 과수축, 좌심실 벽 비후, 근섬유 배열 이상 및 섬유화를 촉진할 수 있습니다.

HCM의 유병률은 약 1:200–1:500으로 추정되며, 전 세계 환자 수는 1,000만 명을 넘는 것으로 알려져 있습니다. 유전성 HCM에서 MYBPC3 변이는 가장 높은 비중을 차지하며 약 25–40%에 해당합니다. 남아시아계 인구에서 보고된 Δ25bp 인트론 결실처럼 보인자 수가 매우 많은 변이도 존재하므로, 침투율과 수정 인자를 함께 고려한 정밀 평가가 필요합니다.

또한 HCM은 주로 상염색체 우성 유전 양상을 보이지만, 발병 연령과 중증도에는 개인차가 큽니다. 같은 가족 내에서도 40대에 발병하는 경우와 평생 무증상으로 지내는 경우가 모두 가능하므로, 연령, 성별, 환경 요인을 포함한 위험도 평가가 중요합니다.

그림 2. MYBPC3 결핍에 따른 NF-κB/TGF-β1/HIF-1α/호기성 해당 신호 연쇄의 활성화.

동물모델은 HCM 중개연구의 핵심 연결고리

HCM 연구에서 얻은 기초 지식을 치료 개발로 연결하려면, 병태를 재현하고 치료 전후 변화를 정량화할 수 있는 동물모델이 필요합니다. 유전자 보충 치료, 질환 조절 약물 스크리닝, 심근 비후에서 심부전으로 진행되는 기전을 분석하기 위해서는 안정적인 표현형을 가진 질환 모델이 중요한 평가 기반이 됩니다.

싸이아젠(Cyagen)이 구축한 Mybpc3-KO 마우스(제품 번호: C001609)는 HCM 전임상 연구에 활용할 수 있는 모델입니다. 제공된 데이터에 따르면, Mybpc3-KO 마우스에서는 좌심실 질량 증가와 등용적 이완 시간(IVRT) 연장이 관찰되어 잠재적인 심근 비후와 이완 기능 장애를 시사합니다.

그림 3. Mybpc3-KO 마우스(G2)와 동복 대조 야생형 마우스(G1)의 8–16주령 심장 구조 및 기능의 동적 변화.

조직학적 분석에서도 심근 세포 단면적 증가와 심장 섬유화 증가 경향이 관찰되었습니다. 이러한 지표는 HCM 병태의 진행 및 치료 개입에 따른 개선을 평가하는 데 유용합니다.

그림 4. WGA 염색 및 콜라겐 섬유 특수염색을 통한 16주령 마우스의 심근 조직병리 분석.

Mybpc3-KO 마우스를 활용할 때의 연구 포인트

제공된 데이터에서는 Mybpc3-KO 마우스의 좌심실 박출률(LVEF)과 단축률(LVFS)이 대조군보다 낮아지는 경향도 확인되었습니다. 이 표현형은 유전자 용량과 직접적으로 관련됩니다. 사람의 MYBPC3 관련 HCM 대부분은 이형접합 변이로 cMyBP-C 단백질이 일부 남아 있지만, 본 모델은 동형접합 Knockout(KO) 모델이므로 cMyBP-C 결핍이 더 심합니다.

이처럼 명확한 기저 표현형은 치료 전후의 변화를 정량화하기 쉽고, AAV9 기반 유전자 보충 치료나 HCM 치료 후보물질의 심혈관 질환 약물 효능 평가에서 넓은 평가 창을 제공합니다. 이형접합 변이를 모사하고자 하는 경우에는 이형접합 KO 마우스 또는 연구 목적에 맞춘 맞춤형 모델 설계를 검토할 수 있습니다.

MYBPC3 관련 HCM은 증상 조절 중심 치료에서 질환 원인에 접근하는 치료로 전환되는 단계에 있습니다. Mybpc3-KO 마우스는 HCM 기전 연구, 약물 탐색, 심장 재형성 연구를 지원하는 실험 기반으로 활용될 수 있습니다.

연구를 지원하는 싸이아젠(Cyagen) 관련 플랫폼

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

자주 묻는 질문

MYBPC3 관련 HCM이란 무엇인가요?

MYBPC3 유전자 변이로 인해 심장 미오신 결합 단백질 C(cMyBP-C)가 부족하거나 기능이 저하되어 심근 과수축, 좌심실 벽 비후, 섬유화, 이완 기능 장애 등을 유발하는 유전성 비후성 심근병증입니다.

MYBPC3 관련 HCM에서 유전자 치료가 주목받는 이유는 무엇인가요?

소분자 약물은 심근 과수축을 조절할 수 있지만, 유전적 원인에 따른 단백질 부족 자체를 보충하지는 못합니다. AAV9 기반 MYBPC3 유전자 보충 치료는 질환 원인에 가까운 단계에 개입하는 접근으로 연구되고 있습니다.

Mybpc3-KO 마우스는 어떤 연구에 적합한가요?

HCM 병태 기전 분석, 심근 비후와 섬유화 평가, 심장 재형성 연구, 유전자 보충 치료 및 질환 조절 약물의 전임상 평가에 활용할 수 있습니다.

동형접합 KO 모델과 이형접합 모델은 어떻게 구분해 사용하나요?

동형접합 KO 모델은 cMyBP-C 결핍이 더 심해 명확한 표현형을 얻기 쉽습니다. 사람에서 흔한 이형접합 변이를 더 가깝게 모사하려면 이형접합 KO 마우스 또는 맞춤형 모델을 고려할 수 있습니다.

Mybpc3-KO 마우스에서 평가할 수 있는 주요 지표는 무엇인가요?

좌심실 질량, IVRT, LVEF, LVFS, 심근 세포 단면적, 섬유화 정도 등이 심장 구조와 기능, 조직병리 변화를 평가하는 대표 지표입니다.

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