STEAP2 전립선암 타겟: AstraZeneca의 다중 모달리티 전략

STEAP2가 전립선암 차세대 타겟으로 주목받는 배경

미국암연구학회(AACR) 연례학술대회는 신규 전임상 연구, 치료 타겟, first-in-class(FIC) 후보 물질이 공개되는 대표적인 무대입니다. 2026년 “New Drugs on the Horizon” 세션에서 AstraZeneca는 STEAP2를 타겟으로 하는 차세대 CD8 편향 T 세포 인게이저(TCE) AZD8359를 발표했습니다^[1].

STEAP2를 둘러싼 개발 전략은 단일 모달리티에 그치지 않습니다. AstraZeneca는 TCE, 항체-약물 접합체(ADC), 방사성 접합체(RDC), armored CAR-T 등 다양한 치료 모달리티를 같은 타겟에 적용하고 있습니다. 이는 전립선암에서 유효한 타겟이 제한적이라는 점과 STEAP2가 지닌 생물학적 장점을 동시에 보여주는 사례입니다.

그림 1. AstraZeneca의 STEAP2 타겟 파이프라인 개요.

유사한 타겟 포화 전략은 Johnson & Johnson이 또 다른 전립선암 항원인 KLK2를 중심으로 여러 파이프라인을 전개한 사례에서도 확인됩니다. 특히 ASCO GU에서 공개된 KLK2 TCE Pasritamig의 초기 임상 데이터에서는 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 관찰되지 않았다는 점이 업계의 큰 관심을 받았습니다^[2].

그림 2. Johnson & Johnson의 KLK2 타겟 파이프라인 구성.

STEAP2의 생물학적 특징과 타겟 타당성

STEAP2(Six-Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 2)는 전립선 선암의 여러 병기에서 높게 발현되고, 공격적인 암 표현형 형성에 관여한다는 점에서 치료 타겟으로 높은 관심을 받고 있습니다^[3]. STEAP2는 금속환원효소로서 Cu²⁺를 Cu⁺로, Fe³⁺를 Fe²⁺로 환원하는 반응을 촉매하며, 세포 대사와 증식에 관여합니다^[4].

STEAP2 과발현은 Gleason score와 양의 상관관계를 보이며, 세포 이동과 침윤을 촉진합니다^[4]. 반면 정상 조직에서의 발현은 비교적 제한적이고, 뇌와 혈액 구획에서는 거의 발현되지 않는 것으로 알려져 있어 넓은 치료역을 기대할 수 있습니다.

그림 3. AstraZeneca가 제시한 STEAP2 타겟 개요.

구조적으로 STEAP2는 STEAP 패밀리에 속하는 Type II 막관통 단백질이며 6개의 막관통 도메인(TM1–TM6)을 갖습니다^[5]. 병리학적으로는 PI3K/AKT/mTOR 및 MMP-7 신호를 과활성화하여 종양 침윤을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 약리학적으로는 세포외 도메인이 주로 ECL2(구조 의존적)와 ECL3에 제한되어 있어 항체 설계에서 에피토프 선택이 중요합니다^[5-9].

또한 세포 내 서열에는 기능적 YXXØ 내재화 모티프가 포함되어 있어 엔도좀/리소좀 경로로의 효율적인 이동이 가능합니다^[5-9]. 이러한 내재화 특성은 ADC와 같은 엔도사이토시스 의존 모달리티 개발에서 특히 중요한 기반입니다.

그림 4. STEAP2의 세포 내 위치와 기능 기전.

AstraZeneca의 CD8 편향 TCE 전략

이중특이성 항체 영역에서 AstraZeneca는 AZD8359(TCR×CD8×STEAP2)와 AZD6621(CD3×CD8×STEAP2)이라는 두 가지 STEAP2 프로그램을 전개하고 있습니다. AACR 2026에서 소개된 AZD8359는 STEAP2 의존적 T 세포 crosslinking을 매개하는 TCR 타겟 CD8 편향 TCE로, in vitro 및 in vivo 모델에서 최적화된 치료지수를 보였습니다^[10]. AZD6621은 STEAP2, CD3, CD8을 동시에 타겟하는 삼중특이성 TCE이며, mCRPC 대상 ACTIVATED-4-PC Phase I/II 임상시험에 진입했습니다^[11-12].

그림 5. AZD8359와 AZD6621 STEAP2 TCE 프로그램 비교.

이러한 분자 설계의 논리는 AstraZeneca의 TITAN(Target-Induced T-cell Activating Nanobodies) 플랫폼과 밀접하게 연결됩니다. 기존 TCE 전략은 CD3 결합에 크게 의존하며 전신 면역 활성화를 줄이기 위해 세밀한 튜닝이 필요합니다. 반면 TITAN은 고친화도 CD8 결합을 활용하여 세포독성 CD8⁺ T 세포를 우선적으로 활성화하도록 설계되었습니다^[13].

이 접근법은 전립선암에서 특히 의미가 있습니다. 기존 TCE는 CRS, T 세포 피로, 면역학적으로 cold한 종양에서의 활성 부족이라는 한계를 보일 수 있습니다. CD8 편향 설계는 CD4⁺ helper T 세포의 과도한 활성화로 인한 염증성 사이토카인 방출을 줄이면서 세포독성 T 세포 구획에 면역 활성화를 집중시키는 것을 목표로 합니다^[13-15].

AstraZeneca는 CD20 및 GPC3 프로그램을 포함한 다른 TITAN 기반 TCE도 개발하고 있습니다. 또한 다른 기업들도 CD8 편향 또는 CD8 선택적 T 세포 인게이저 포맷을 탐색하고 있어, 안전성을 개선하면서 항종양 활성을 유지하려는 면역 재지향 전략에 대한 업계의 관심이 높아지고 있습니다^[14-16].

그림 6. TITAN 기반 CD20 TCE 및 GPC3 TCE 사례.

STEAP2 ADC: AZD0516과 바이스탠더 효과

STEAP2의 내재화 생물학은 ADC 개발에 강력한 근거를 제공합니다. AZD0516은 AstraZeneca의 STEAP2 타겟 ADC이며, 전립선암에서 잠재적 first-in-class ADC로 소개되었습니다^[17].

AZD0516은 interchain cysteine을 통해 β-glucuronidase 절단형 linker에 결합된 항체 성분과 exatecan 유래 topoisomerase I 억제제 payload로 구성되며, 보고된 drug-to-antibody ratio(DAR)는 8입니다^[17]. 전임상 모델에서 AZD0516은 낮은 나노몰 수준의 효능, DNA 손상 유도, apoptosis 경로 활성화, CDX 및 PDX 모델에서의 지속적인 종양 퇴축을 보였습니다^[17].

그림 7. STEAP2 발현 수준이 다른 PDX 모델에서 AZD0516의 효능.

진행성 전립선암에서 ADC의 중요한 특징 중 하나는 항원 이질성에 대응할 수 있다는 점입니다. 후기 전립선 종양은 공간적으로 이질적인 종양세포 집단을 포함할 수 있어 모든 악성 세포가 동일한 수준으로 타겟 항원을 발현하지는 않습니다. TOP1 억제제 payload의 바이스탠더 활성은 STEAP2 발현이 낮거나 없는 인접 종양세포까지 제거하는 데 도움이 될 수 있으며, 엄격한 항원 의존적 접근법의 한계를 보완할 수 있습니다.

STEAP2 방사성 접합체: AZD2284

방사성 리간드 치료는 PSMA 타겟 접근법을 통해 전립선암 치료 환경을 변화시켰습니다. AstraZeneca의 AZD2284는 이 개념을 STEAP2로 확장한 방사성 접합체입니다. AZD2284는 STEAP2를 타겟으로 하며, alpha-emitting radionuclide인 actinium-225(²²⁵Ac)를 탑재합니다^[18-19].

²²⁵Ac와 같은 alpha emitter는 매우 짧은 조직 범위에서 높은 선형에너지전달을 제공하여 강력한 DNA 이중가닥 절단을 유도하면서 주변 정상 조직의 방사선 노출을 제한할 수 있습니다. 이는 방사성 의약품 전달의 임상 및 상업적 가능성이 이미 확인된 전립선암 분야에서 매력적인 특성입니다.

그림 8. AZD2284의 구조와 작용 기전.

AstraZeneca의 Fusion Pharmaceuticals 인수는 actinium 기반 방사성 의약품 개발 역량을 더욱 강화했습니다^[20]. AZD2284의 전임상 평가에서는 Fusion이 개발한 lutetium-177 표지 analog가 약리 평가에 활용되어 임상 개발로의 전환 경로를 뒷받침했습니다^[18-20]. AZD2284는 전이성 거세저항성 전립선암 대상 Phase I 임상 평가에 진입했습니다^[21].

STEAP2 CAR-T: AZD0754와 armored 설계

고형암 CAR-T 개발은 항원 이질성, 제한적인 T 세포 trafficking, 낮은 지속성, 면역억제적 종양 미세환경 등으로 인해 여전히 어렵습니다. 전립선암은 cold tumor 특성과 억제성 사이토카인 환경 때문에 특히 까다로운 암종입니다.

AstraZeneca의 AZD0754는 진행성 전립선암을 위해 설계된 STEAP2 타겟 CAR-T 세포치료제입니다. 해당 CAR 구조는 STEAP2 타겟 single-chain variable fragment와 4-1BB 및 CD3ζ domain을 포함하는 2세대 signaling framework로 구성됩니다. 또한 AZD0754는 전립선 종양 미세환경에서 TGFβ 매개 면역억제에 저항하기 위해 dominant-negative TGFβ receptor II(dnTGFβRII)를 탑재한 armored CAR-T로 설계되었습니다^[22].

그림 9. AZD0754의 구조 및 전임상 in vitro 검증 데이터.

이 설계는 차세대 세포치료에서 중요한 원칙을 보여줍니다. 고형암에서는 항원 인식만으로 충분하지 않습니다. 세포치료제는 억제적 미세환경 안에서 생존하고, 증식하며, 기능을 유지해야 합니다. STEAP2 타겟팅과 TGFβ 저항성을 결합함으로써 AZD0754는 타겟팅과 지속성이라는 두 과제를 동시에 해결하려고 합니다^[22].

AstraZeneca와 AbelZeta의 협력도 이 분야의 전략적 깊이를 더합니다. AbelZeta는 armored CAR-T 설계 경험을 보유하고 있으며 자체 STEAP2 CAR-T 프로그램 A-CAR032를 임상 개발로 진행했습니다. 공개 정보만으로는 A-CAR032와 AZD0754의 관계가 완전히 명확하지 않지만, 이 협력은 STEAP2 지향 armored 세포치료에서 공유되는 기술적 기반을 시사합니다^[23].

그림 10. STEAP2 CAR-T 개발을 둘러싼 AbelZeta와 AstraZeneca의 협력.

Cyagen 관점: STEAP2 연구에 필요한 전임상 전환 모델

STEAP2와 같은 차세대 종양 타겟에서 타겟 발현은 출발점일 뿐입니다. 실제 전임상 전환 과제는 각 치료 모달리티의 생물학을 충분히 관련성 있게 평가할 수 있는 시스템을 선택하는 것입니다.

STEAP2 ADC 프로그램에는 항원 밀도, 내재화 속도, payload 감수성, 종양 이질성을 보존하는 모델이 필요합니다. STEAP2 TCE 프로그램에는 면역세포 engagement, 사이토카인 방출 위험, 항원 발현 gradient에 따른 종양세포 살상능을 평가할 수 있는 시스템이 필요합니다. STEAP2 CAR-T 프로그램은 세포 증식, 지속성, TGFβ와 같은 억제 인자에 대한 저항성을 확인할 수 있는 모델이 중요합니다. 방사성 접합체 프로그램에서는 타겟 발현, 체내 분포, 종양 체류, 정상 조직 안전성을 면밀히 평가해야 합니다.

싸이아젠(Cyagen)은 유전자 변형 및 인간화 설치류 모델 제작, 타겟 특이적 모델 개발, 항체 치료제 개발 CRO, 바이러스 벡터 및 세포 엔지니어링 서비스, 세포면역치료 CRO를 포함한 in vivo 약리 워크플로우를 통해 전임상 종양 연구를 지원합니다. STEAP2 또는 기타 신규 종양 타겟을 연구하는 팀에게 과학적으로 엄격한 모델 전략은 타겟 생물학, 치료제 설계, in vivo proof-of-concept를 연결하는 핵심 요소입니다.

Cyagen Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

결론

STEAP2는 또 하나의 전립선암 관련 항원을 넘어서는 타겟으로 부상하고 있습니다. 정상 조직 발현이 제한적이고, 세포 표면 접근성이 있으며, 내재화 가능성을 갖추고 있고, 공격적인 종양 생물학과 연관되어 있다는 점에서 여러 치료 모달리티에 적합한 타겟입니다.

AstraZeneca의 STEAP2 전략은 CD8 편향 TCE, ADC, 방사성 접합체, armored CAR-T를 모두 포괄합니다. 이는 주요 제약사가 고부가가치 타겟을 전체 모달리티 스펙트럼에서 개발하는 흐름을 보여줍니다. 각 모달리티를 독립적인 프로그램으로 보는 대신, 질병 단계, 종양 부담, 항원 발현 패턴, 미세환경 장벽에 따라 서로 다른 치료 형식을 활용하는 접근법입니다.

전체 신약개발 커뮤니티에서 STEAP2는 현대적 타겟 개발의 중요한 사례입니다. 종양 특이성, 기능적 관련성, 내재화 능력, 플랫폼 적합성을 동시에 갖춘 타겟은 단일 약물을 넘어 하나의 치료 생태계의 기반이 될 수 있습니다.

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[23] AbelZeta. (2026) Pipeline.

자주 묻는 질문

STEAP2는 왜 전립선암 치료 타겟으로 주목받고 있나요?

STEAP2는 전립선 선암의 여러 병기에서 높게 발현되고 정상 조직에서의 발현이 비교적 제한적이며, 세포 표면 접근성과 내재화 특성을 갖고 있어 TCE, ADC, 방사성 접합체, CAR-T 등 여러 치료 모달리티에 적합한 타겟으로 평가됩니다.

STEAP2 ADC 개발에서 중요한 평가지표는 무엇인가요?

항원 밀도, 내재화 속도, 링커 및 페이로드 감수성, 종양 내 이질성을 평가할 수 있는 모델이 중요합니다. 특히 TOP1 억제제 페이로드는 바이스탠더 효과를 통해 항원 발현이 낮은 주변 종양세포까지 영향을 줄 가능성이 있습니다.

CD8 편향 TCE의 장점은 무엇인가요?

CD8 양성 세포독성 T 세포를 우선적으로 활성화함으로써 항종양 활성을 유지하면서 CD4 양성 T 세포 기반 염증성 사이토카인 방출을 줄이도록 설계할 수 있습니다. 이는 CRS 위험 감소와 치료역 확대와 관련됩니다.

STEAP2 CAR-T에서 TGFβ 저항성이 중요한 이유는 무엇인가요?

전립선암의 종양 미세환경은 면역억제적이며 TGFβ가 T 세포 기능을 억제할 수 있습니다. dnTGFβRII를 포함한 armored CAR-T 설계는 이러한 환경에서도 CAR-T 세포의 기능과 지속성을 유지하는 것을 목표로 합니다.

STEAP2 연구에 인간화 및 질환 모델이 필요한 이유는 무엇인가요?

치료 모달리티마다 평가해야 할 생물학적 요소가 다르기 때문입니다. TCE는 면역세포 관여와 사이토카인 반응, ADC는 내재화와 페이로드 감수성, CAR-T는 증식과 지속성, RDC는 체내 분포와 정상 조직 안전성을 평가할 수 있는 모델 전략이 필요합니다.