차세대 STING1 약물 중개연구와 인간화 마우스 모델

cGAS-STING 신호전달 경로: 선천면역의 DNA 센서

선천면역계는 외부 병원체에 대한 1차 방어선일 뿐 아니라 적응면역을 연결하고 활성화하는 핵심 축입니다. 최근 선천면역 타겟을 겨냥한 신약 개발은 항감염, 자가면역 질환, 종양 면역치료 분야에서 뚜렷한 진전을 보이고 있습니다. 그중 인터페론 유전자 자극인자 STING/STING1은 세포질 DNA 신호를 감지하는 핵심 레이더로서 염증 cascade와 종양 미세환경 조절에 관여해 면역치료 분야의 주요 타겟으로 주목받고 있습니다.

그림 1. 선천면역계의 주요 신호전달 경로[1].

STING은 소포체에 위치하는 핵심 어댑터 단백질로, 세포질 DNA를 인식하는 선천면역 신호전달에서 중심적인 조절 역할을 합니다^[2]. 정상적인 생리 상태에서는 세포질 내 유리 DNA가 거의 존재하지 않습니다. 그러나 병원체 감염이나 종양세포 파열과 같은 세포 손상으로 세포질 DNA가 나타나면 cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)가 빠르게 활성화되어 2차 신호전달 물질인 cyclic dinucleotide cGAMP를 생성합니다^[3].

cGAMP는 STING1에 특이적으로 결합해 STING1의 구조 변화를 유도하고 전위를 촉진합니다. 이어서 TBK1 kinase가 모집·활성화되고, IRF3 및 NF-κB 등 전사인자가 인산화되면서 I형 인터페론(IFN-I)과 다양한 염증성 사이토카인의 발현이 유도됩니다. 이를 통해 숙주는 세포 내 병원체에 대한 핵심 면역반응을 형성합니다^[3-4].

그림 2. cGAS-STING 신호전달 경로 개요[2].

STING1 경로와 질환: 자가면역, AD, 종양 면역

STING 신호전달 경로의 이상은 다양한 인간 질환과 밀접하게 관련되어 있습니다. 자가면역 및 자가염증 질환에서는 STING의 지속적인 과활성화, 특히 gain-of-function 변이가 영아기 발병 STING 관련 혈관병증(SAVI)과 같은 질환을 유발할 수 있습니다^[3-4]. 마우스 모델에서는 Sting1 결손이 전신홍반루푸스 유사 염증과 죽상경화증의 병리 진행을 유의하게 완화하는 것으로 보고되어, 염증 치료 타겟으로서의 잠재력을 보여줍니다^[5].

그림 3. STING 결핍에 따른 전신홍반루푸스 유사 염증 및 죽상경화증 마우스 모델의 질환 진행 완화[5].

알츠하이머병(AD)에서도 STING 경로의 비정상적 활성화는 신경염증, β-아밀로이드(Aβ) 침착, tau 단백질 병리와 관련되어 있습니다. AD 환자 뇌에서는 미토콘드리아 DNA 누출 등으로 생성된 세포질 DNA가 cGAS를 활성화하고, STING-TBK1-IRF3 축을 통해 미세아교세포가 TNF-α, IL-1β 등 염증성 인자를 방출하도록 유도합니다. 이 과정은 단백질 응집을 악화시키고 신경세포 손상을 촉진할 수 있습니다^{[3, 6-7]}.

STING 억제는 미세아교세포 활성화 완화, Aβ plaque 감소, 인지기능 개선으로 이어질 가능성이 있습니다. 또한 siRNA로 STING을 타겟하면 미세아교세포가 M1형(촉진염증성)에서 M2형(항염증성)으로 극화되어 AD 진행을 완화할 수 있음이 제시되었습니다^[7-8].

그림 4. cGAS-STING 신호전달 경로와 AD 병리 기전의 관계[6].

반면 STING은 종양 미세환경에서 항종양 면역반응과 염증반응을 양방향으로 조절합니다. 이 경로의 활성화는 종양항원 교차제시와 effector T 세포 침윤을 촉진하고 종양 면역원성을 높일 수 있습니다. 따라서 STING은 ‘cold tumor’를 ‘hot tumor’로 전환하고 면역관문억제제(ICI)에 대한 반응성을 높이는 핵심 스위치로서 암 백신 및 면역치료 분야에서 폭넓은 가능성을 보이고 있습니다^[9].

그림 5. 종양 치료에서 cGAS-STING 경로의 활용[9].

종 차이를 넘는 STING1 타겟 약물 개발: 인간화 모델의 중요성

STING 타겟 약물 개발이 활발히 진행되고 있지만, 평가 과정에서는 심각한 종 차이가 중요한 과제로 남아 있습니다^[10]. 인간과 마우스 STING 단백질은 진화적 배경과 구조가 다르기 때문에, 특정 ligand나 inhibitor가 종에 따라 서로 다른 결합 친화도 또는 활성화 효과를 보일 수 있습니다.

Nature Chemical Biology에 발표된 연구에서는 결합 포켓과 신호전달 메커니즘의 차이로 인해 마우스에서 우수한 효과를 보인 STING inhibitor H-151이 인간 원대 배양 말초혈액 단핵세포(PBMC)에서는 전혀 효과를 보이지 않는 것으로 보고되었습니다^[11-12]. H-151은 STING의 C91 부위에 공유 결합해 palmitoylation을 차단하는 방식으로 작용합니다. 그러나 인간 STING(hSTING)에서는 C91의 palmitoylation이 활성화에 필수적이지 않으며, 오히려 C64의 기저 palmitoylation과 C148의 disulfide bond 형성이 oligomerization을 유도하는 데 더 중요합니다^[11].

그림 6. STING 억제제 H-151은 인간 PBMC에서 효과를 보이지 않음[11].

이러한 차이는 야생형 마우스 결과만으로 인간에서의 약효를 정확히 예측하기 어렵다는 점을 분명히 보여줍니다. 또한 최근에는 인간 STING 특이적 메커니즘, 예를 들어 oligomerization 조절을 겨냥한 새로운 분자 개발도 진행되고 있습니다.

더불어 STING의 transmembrane domain(TMD)을 타겟하는 일부 agonist는 인간 STING에만 효과적이어서 야생형 마우스에서 in vivo 약효를 평가하기 어렵습니다^[13-14]. 따라서 인간 STING1을 발현하는 인간화 마우스 모델은 이러한 연구개발 병목을 해결하는 핵심 도구가 되고 있습니다.

예를 들어 인간 STING만 활성화하는 신규 agonist INI3069의 경우, 연구진은 STING1 인간화 마우스 모델을 이용해 MC38 결장암과 B16 흑색종의 성장이 유의하게 억제됨을 확인했습니다. 이 효과는 CD8⁺ T 세포에 크게 의존했으며, 인간 선택적 STING 조절제의 약물 효능 평가에서 인간화 모델이 대체하기 어려운 가치를 가진다는 점을 보여줍니다^[13].

그림 7. Agonist INI3069는 WT 및 STING1 인간화 마우스 세포에서 상이한 효과를 보임[13].

Cyagen huSTING1 인간화 마우스: 검증 데이터와 활용

STING1 타겟 약물의 중개연구를 가속하기 위해 싸이아젠(Cyagen)은 huSTING1 인간화 마우스(제품번호: C001712)를 개발했습니다. 이 모델은 유전자 편집 기술을 통해 마우스 Sting1 유전자를 인간 대응 서열로 치환하여, 마우스 체내에서 인간 STING1이 안정적이고 정확하게 발현되도록 설계되었습니다.

인간 STING1 유전자의 기능적 발현

검증 결과, huSTING1 마우스의 비장, 폐, 간, 뇌 등 여러 조직에서 인간 STING1 mRNA가 뚜렷하게 발현되었습니다. 반면 마우스 유래 Sting1은 더 이상 발현되지 않았으며, 발현 수준과 조직 분포는 설계 목적에 부합했습니다.

그림 8. WT 마우스와 huSTING1 마우스 조직에서 인간 STING1 및 마우스 Sting1 유전자 발현 분석.

인간 STING1 단백질 발현 확인

단백질 수준의 분석에서도 huSTING1 마우스의 여러 조직에서 인간 STING1 단백질이 특이적으로 발현됨이 추가로 확인되었습니다.

그림 9. WT 마우스와 huSTING1 마우스 조직에서 인간 STING1 단백질 발현 분석.

모델 요약

huSTING1 마우스(제품번호: C001712)는 인간 STING1 유전자와 단백질의 안정적인 발현을 구현한 모델입니다. STING1 타겟 약물, 특히 인간 특이적 agonist 또는 inhibitor의 스크리닝, 전임상 연구에서의 약물 효능 평가 및 안전성 연구에 적합하며, 항종양 면역, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환의 병리 기전 연구를 지원합니다.

원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas

MouseAtlas는 KO 마우스부터 인간화 마우스까지, 유전자명이나 제품 모델명으로 검색할 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스 여부와 정자 동결 보존 상태, 실시간 재고 현황, 검증 데이터, 상세 설명을 직관적으로 확인할 수 있으며 직접 주문도 가능합니다. 사내 제품 관리 시스템과 연동되어 최신 정보가 지속적으로 업데이트되고 있으며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스를 수록하고 있습니다. 연구자에게 매우 유용한 원스톱 솔루션입니다.

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싸이아젠(Cyagen) 소개

Cyagen Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 싸이아젠(Cyagen)은 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

STING1은 어떤 면역 신호에 관여하나요?

STING1은 세포질 DNA를 감지하는 cGAS-STING 경로의 핵심 어댑터 단백질입니다. cGAMP에 의해 활성화되면 TBK1, IRF3, NF-κB를 통해 I형 인터페론과 염증성 사이토카인 발현을 유도합니다.

STING1 타겟 약물 평가에서 종 차이가 문제가 되는 이유는 무엇인가요?

인간과 마우스의 STING1 단백질은 구조, 결합 포켓, 신호전달 메커니즘이 다르기 때문에 마우스에서 효과적인 리간드나 억제제가 인간 세포에서는 동일하게 작용하지 않을 수 있습니다.

huSTING1 인간화 마우스는 어떤 연구에 활용될 수 있나요?

huSTING1 인간화 마우스는 인간 STING1 특이적 agonist 또는 inhibitor의 스크리닝, in vivo 약물 효능 평가, 안전성 연구에 활용될 수 있으며, 종양 면역, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 연구를 지원합니다.

STING1 경로가 종양 면역치료에서 주목받는 이유는 무엇인가요?

STING1 경로 활성화는 종양항원 교차제시, effector T 세포 침윤, 종양 면역원성 증가와 관련되어 면역관문억제제 반응성을 높일 가능성이 있기 때문입니다.

C001712 모델의 주요 검증 포인트는 무엇인가요?

C001712에서는 비장, 폐, 간, 뇌 등 여러 조직에서 인간 STING1 mRNA 발현이 확인되었고, 여러 조직에서 인간 STING1 단백질 발현도 검증되었습니다.

참고문헌

[1] Carpenter S, O'Neill LAJ. From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell. 2024 Apr 25;187(9):2030-2051.

[2] Zhang R, Kang R, Tang D. The STING1 network regulates autophagy and cell death. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 2;6(1):208.

[3] Gulen MF, et al. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. 2023 Aug;620(7973):374-380.

[4] Zhang X, Bai XC, Chen ZJ. Structures and Mechanisms in the cGAS-STING Innate Immunity Pathway. Immunity. 2020 Jul 14;53(1):43-53.

[5] Liu Y, et al. Role of STING Deficiency in Amelioration of Mouse Models of Lupus and Atherosclerosis. Arthritis Rheumatol. 2025 May;77(5):547-559.

[6] Li X, et al. The role and therapeutic potential of the cGAS-STING signaling pathway in Alzheimer's disease. Brain Behav. 2025 Dec;15(12):e71130.

[7] Zhang H, et al. STING-mediated neuroinflammation: a therapeutic target in neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2025 Sep 19;17:1659216.

[8] Zhang M, et al. Lock-equipped six-helix DNA bundle-mediated siSTING delivery ameliorates Alzheimer's disease via cGAS-STING inhibition. J Nanobiotechnol. 2026 Feb 25. doi: 10.1186/s12951-026-04173-z.

[9] Shen M, et al. The cGAS-STING pathway in cancer immunity: mechanisms, challenges, and therapeutic implications. J Hematol Oncol. 2025 Apr 5;18(1):40.

[10] Shi J, et al. Precision targeting of STING: Challenges, innovations, and clinical outlook for cancer therapy. Innovation (Camb). 2025 Aug 6;7(1):101074.

[11] Chan R, et al. Cysteine allostery and autoinhibition govern human STING oligomer functionality. Nat Chem Biol. 2025 Oct;21(10):1611-1620.

[12] Arc Institute, Li L, Cao X, Chan R, et al. Researchers reveal key differences in STING inhibition between humans and mice. Arc Institute News. 2025 Jul 3.

[13] Mizuno N, et al. Characterization of a Novel Transmembrane Activating STING Agonist using Genetically Humanized Mice. bioRxiv. 2025.

[14] Junaid A, et al. In silico discovery and mechanistic profiling of STING agonists engaging the transmembrane domain. Eur J Med Chem. 2026 Jan 5;301:118201.