싸이아젠(Cyagen) AI 연구 성과 논문 게재｜PPBind-3D/1D, 구조와 서열을 통합해 단백질·항체 의약품의 가상 스크리닝을 지원합니다

두 모델의 협력으로 구조·서열 조건을 모두 포괄

단백질 의약품의 치료 효능은 단백질-단백질 결합(PPB) 친화도에 크게 좌우됩니다. 친화도가 높은 분자는 표적에 더 특이적으로 결합해 약효를 높이고, 오프타깃 부작용을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 따라서 단백질 상호작용의 친화도를 신속하고 정확하게 평가하는 것은 단백질 및 항체 의약품의 초기 후보물질 스크리닝에서 핵심적인 단계입니다. 현재 친화도 측정은 단백질 마이크로어레이, Octet 등 실험 기법에 주로 의존합니다. 측정 정확도는 높지만 절차가 복잡하고 비용이 많이 들어, 고처리량으로 다수의 후보 분자를 선별하려는 수요를 충족하기 어렵습니다.

계산 예측 방법은 고처리량 스크리닝의 중요한 대안으로 부상하고 있지만, 기존 알고리즘을 실제 연구개발에 적용하는 데에는 여러 제약이 있습니다. 실험으로 검증된 고품질 친화도 샘플이 제한적입니다. 또한 SPR, ITC, ELISA, DMS 등 서로 다른 실험에서 얻은 데이터는 이질성이 크고 지표가 통일되어 있지 않으며 노이즈도 많아, 그대로 통합해 학습에 사용하기 어렵습니다. 결합 기전을 해석하는 데에는 3차원 구조 정보가 중요하지만, 많은 표적에서 고해상도 결정 구조를 확보하기 어렵습니다. 서열 데이터는 비교적 쉽게 얻을 수 있는 반면 구조 데이터는 없는 경우가 많습니다.

이러한 문제에 대응하기 위해 연구팀은 PPBind 통합 예측 프레임워크를 개발했습니다. 핵심 구성은 PPBind-3D 구조 모델과 PPBind-1D 서열 모델입니다. 항체 및 나노바디 친화도 순위화 과제에서의 실용성을 검증하기 위해 단계적으로 설계한 세 가지 가상 스크리닝 사례도 평가했습니다.

PPBind-3D와 PPBind-1D 모델 구성

1. PPBind-3D(구조 기반 모델): 단백질 복합체의 3차원 구조를 입력으로 사용하며, 자기·상호 어텐션(Self & Mutual Attention, S&M-Attention) 기반의 기하학적 인코더를 설계했습니다. 단조 신경망 제약을 적용한 다중 작업 학습(MMTL)을 도입해 SPR, DMS(심층 돌연변이 스캐닝) 등 이질적인 실험 데이터에 대응합니다. ΔG 형식이 아닌 고처리량 실험 데이터도 학습 세트에 포함해 활용 가능한 데이터를 확장했습니다. 또한 iDist 알고리즘 기반의 엄격한 클러스터링 데이터 분할 전략을 제안해 업계에서 우려되는 데이터 누출을 방지하고자 했습니다. 엄격한 데이터 세트 분할 조건에서 Pearson 상관계수는 0.6을 넘었으며, PRODIGY와 ProBAN 등 주요 기준 도구보다 종합적인 성능이 우수했습니다. 모델은 공개 웹 도구로 제공되어 온라인에서 사용할 수 있습니다.

2. PPBind-1D(서열 기반 모델): 실제 연구개발에서 단백질 복합체의 3차원 구조를 확보하기 어려운 문제를 해결하도록 설계했습니다. PPBind-3D를 교사 모델로 활용하고 특징 정렬(Feature Alignment) 학습 방식을 적용했습니다. 복합체 42,108개를 포함한 비라벨 DIPS-Plus 데이터 세트로 지식 증류를 수행해, 단백질 서열만 입력해도 구조 모델에 가까운 예측 정확도를 달성했습니다. 복합체 구조를 분석하거나 예측할 필요가 없어 대규모 항체 서열 라이브러리 스크리닝에 적용할 수 있습니다. 차원 축소 시각화 결과, 특징 정렬 학습을 거친 PPBind-1D는 PPBind-3D와 유사한 데이터 위상 구조를 유지했으나, 정렬을 적용하지 않은 모델의 특징은 분산된 형태를 보였습니다.

실제 구조 기반 항체-항원 친화도 예측

학습 데이터에 포함되지 않은 CTLA-4, PD-1, PD-L1 항체 복합체 데이터를 사용해 PPBind-3D가 규명된 구조를 기반으로 친화도를 예측했습니다. 전체 Pearson 상관계수는 0.52로, 실제 복합체 구조가 확보된 조건에서 항체 후보물질 선별에 직접 활용할 수 있는 가능성을 보여주었습니다.

HEL 나노바디의 서열 기반 친화도 순위화

AlphaFold 3 예측 복합체 구조를 이용한 검증에서 예측 구조의 ipTM이 낮고 결합 계면 구조에 오차가 있는 경우 PPBind-3D의 예측 성능은 제한적이었습니다. 반면 특징 정렬을 적용한 PPBind-1D는 안정적인 예측 능력을 유지했으며, 상관계수는 0.4를 넘었습니다.

항PD-L1 항체의 서열 기반 친화도 순위화

사례 2와 마찬가지로 AlphaFold 3 예측 복합체 구조를 바탕으로 PPBind-3D의 친화도 예측을 수행했습니다. AlphaFold 3가 예측한 복합체의 ipTM은 높았지만 에피토프와 도킹 자세의 오차가 영향을 미쳐 PPBind-3D의 예측은 충분한 성능을 보이지 못했습니다. 반면 PPBind-1D-Alignment가 가장 우수한 성능을 나타냈고 Pearson 상관계수는 0.66에 도달했습니다. 특징 정렬을 거치지 않은 PPBind-1D-NoAlignment보다 크게 높은 값으로, AI 예측 구조의 신뢰도가 낮은 상황에서도 정렬된 서열 모델이 안정적인 성능을 보일 수 있음을 보여줍니다.

세 가지 검증 사례의 시사점·한계·전망

세 가지 사례는 실제 실험 구조가 확보된 경우 PPBind-3D를 우선 고려하고, AlphaFold 예측 구조의 품질이 충분하지 않은 경우 PPBind-1D가 더 안정적인 고처리량 스크리닝 수단이 될 수 있음을 보여줍니다. 가상 스크리닝과 후보물질 순위화 등 실제 연구개발 과제에서 PPBind의 핵심 강점은 친화도가 높은 분자와 낮은 분자를 구분해 초기 후보물질의 우선순위 결정을 지원하는 데 있습니다.

연구팀은 현재 모델의 한계도 함께 제시했습니다. PPBind-3D의 예측 정확도는 복합체 구조 품질에 크게 좌우되므로 AlphaFold 예측 구조의 ipTM이 낮은 경우 결과를 신중하게 해석해야 합니다. PPBind-1D는 특징 정렬을 통해 전반적인 순위화 성능을 높였으나, 개별 샘플의 절대 친화도 수치 예측에는 여전히 편차가 있습니다. 절대 친화도 예측은 실험 노이즈와 데이터 규모 등 여러 요인의 영향을 받는 분야 전반의 공통 과제입니다.

앞으로 AlphaFold 등 단백질 구조 예측 기술이 계속 발전하면 실험 구조가 없는 조건에서 PPBind-3D의 활용 범위도 넓어질 것으로 전망됩니다. RDE 모듈을 기반으로 PPBind-3D는 항체 엔지니어링 과정에서 대량의 변이체를 신속하게 평가하는 데 특히 적합합니다. 실험으로 측정한 친화도 데이터 세트를 지속적으로 확충하면 PPBind 모델 시리즈의 잠재력을 더욱 높일 수 있을 것으로 기대됩니다.

연구팀 및 싸이아젠의 연구개발 체계

싸이아젠은 AI 기반 완전 인간 항체 의약품 개발에 주력하며 HUGO-Ab^® 완전 인간 항체 마우스와 AbSeek^® 지능형 항체 계산 플랫폼을 결합한 실험·계산 통합 연구개발 체계를 구축했습니다. 표적 검증, 항체 스크리닝, 서열 최적화, 체내·체외 검증까지 전 과정을 지원합니다. 이번에 발표한 PPBind-3D/1D는 범용 단백질 친화도 예측 AI 프레임워크로, 항체 의약품 연구개발 분야에서 충분한 검증을 거쳤습니다. 서열 기반 친화도 예측 역량을 강화해 항체 및 단백질 의약품의 초기 스크리닝 비용을 낮추고 연구개발 기간을 단축하는 데 기여할 것으로 기대됩니다.

본 연구는 칭화 주강삼각주 연구원 인공지능 혁신센터장이자 싸이아젠 회장인 한란칭(韩蓝青)이 주도했습니다. 천페이이(陈沛逸)와 류화칭(刘华清)이 공동 제1저자로 참여했으며, 중산대학교 부속 제3병원·제7병원, 선전대학교 난산 인민병원과 공동으로 수행했습니다.

싸이아젠은 산학연 협력을 지속적으로 추진하며 연구기관과 바이오의약품 기업을 대상으로 기술 협력을 확대하고 있습니다. 단백질 공학 및 신규 항체 의약품 개발 분야의 파트너와 연구 교류를 이어가고자 합니다.

논문 정보

논문 제목: PPBind-3D/1D: Protein-Protein Binding Affinity Prediction for Structural and Sequence Data

게재 학술지: Oxford University Press 발행 『Antibody Therapeutics』

자주 묻는 질문