PROTAC 시대의 개막: VEPPANU 승인과 CRBN 타겟 치료 개발 모델
2026년 5월 1일, 미국 식품의약국(FDA)은 Arvinas와 Pfizer가 공동 개발한 경구용 PROteolysis TArgeting Chimera(PROTAC)인 VEPPANU(vepdegestrant)를, 최소 1차 내분비요법 이후 진행된 에스트로겐 수용체 양성(ER+), HER2 음성, ESR1 변이 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자 치료제로 승인했습니다[1]. 이는 해당 치료 환경에서 ESR1 변이 질환을 대상으로 한 최초의 승인 치료제일 뿐 아니라, 더 근본적으로는 이종이관능성 PROTAC 단백질 분해 유도제가 규제 승인을 받은 최초의 사례입니다. 바이오텍 업계에서 말하는 “PROTAC 시대”의 개막을 알린 것입니다. 그러나 표적 단백질 분해(TPD) 개념이 FDA 승인 경구 치료제로 이어지기까지의 과정에는 전임상-임상 전환상의 병목이 많습니다. 이 획기적인 단백질 분해 기전 안에서 CRBN(Cereblon)은 필수적인 핵심 엔진으로 작동합니다. VEPPANU의 성공을 재현하기 위해서는 인간 타겟 결합과 전임상 검증 사이의 간극을 충실히 연결할 수 있는 in vivo 도구가 시급합니다.
1. VEPPANU(vepdegestrant)의 FDA 승인: PROTAC 치료제의 이정표
VEPPANU는 E3 유비퀴틴 리가아제인 cereblon(CRBN)을 에스트로겐 수용체(ER)로 모집하여 프로테아좀 분해 표지로 작용하게 합니다. 전통적인 저분자 억제제가 단순히 ER 신호를 차단하는 것과 달리, 이 촉매적 기전은 단백질 자체를 제거합니다. 이를 통해 ESR1 변이 종양에서 흔히 나타나는 내성 기전을 극복할 수 있습니다. 핵심 3상 VERITAC-2 시험에서 VEPPANU는 ESR1 변이 하위군에서 fulvestrant 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 43% 감소시켰고, 무진행 생존기간 중앙값을 2.1개월에서 5.0개월로 연장했습니다[2].
그림 1. VEPPANU(vepdegestrant)의 작용 기전[3].
전임상 개발 분야에서 이번 승인은 PROTAC 플랫폼 전체를 검증한 분수령입니다. 10년 이상 PROTAC은 세포 자체의 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활용해 “undruggable” 또는 내성 단백질을 뛰어난 특이성과 하위 화학양론적 효능으로 분해하는 신약 개발 패러다임 전환을 약속해 왔습니다. 회의적인 시각에서는 이러한 크고 이관능성인 분자가 사람에서 충분한 경구 생체이용률, 조직 침투성, 치료역을 달성할 수 있는지 오랫동안 의문을 제기했습니다. 1일 1회 경구 정제로 의미 있는 임상적 혜택을 보여준 VEPPANU의 성공은 이러한 의문을 잠재웠습니다. PROTAC이 벤치에서 병상으로 전환될 수 있으며, 기존 모달리티가 한계를 보인 영역에서 실질적인 임상 이익을 제공할 수 있음을 입증한 것입니다. 2026년 6월 5일 PDUFA 일정보다 앞선 FDA의 신속 심사와 승인은 플랫폼의 안전성 및 유효성 프로파일에 대한 규제 신뢰를 더욱 강조합니다[4].
이 이정표는 종양학을 비롯한 여러 분야에 즉각적인 파급 효과를 가져오고 있습니다. 대형 제약사의 포트폴리오는 한층 가속되고 있으며, Bristol Myers Squibb는 혈액암을 대상으로 Iberdomide, Mezigdomide, Golcadomide와 같은 차세대 CRBN 기반 molecular glue를 개발하고 있습니다. Amgen과 Merck 역시 PRMT5 및 기타 고형암 드라이버처럼 접근이 어려웠던 타겟을 대상으로 프로그램을 공격적으로 확장하고 있습니다. 이 기술의 범위는 중추신경계까지 확장되어, 주요 다국적 제약사 주도의 협업이 신경퇴행의 기반 단백질을 타겟으로 삼고 있습니다. 이번 승인은 해당 모달리티의 리스크를 실질적으로 낮추며, 투자 자본 유입, 임상시험 등록 가속, 더 과감한 병용 전략을 촉진할 가능성이 큽니다. 요약하면, VEPPANU는 단순한 새로운 유방암 치료제가 아닙니다. 표적 단백질 분해가 바이오텍의 흥미로운 개념에서 임상적으로 검증된 중량급 치료제 계열로 성장했음을 보여주는 결정적 개념증명입니다.
그림 2. PubMed 내 전임상 연구, 임상시험 및 리뷰 현황[5].
2. CRBN 인간화 마우스: PROTAC R&D의 전임상-임상 전환 장벽 극복
이관능성 분자인 PROTAC의 기전은 한쪽 말단의 리간드가 세포 내 CRBN 단백질을 특이적으로 포획하는 데 의존합니다. 이 상호작용은 질병 유발 단백질을 분해 경로로 끌어들입니다. 따라서 리간드와 CRBN 간 결합의 품질은 PROTAC의 기능을 직접 결정합니다. 인간과 마우스 CRBN 단백질은 약 95%의 아미노산 서열을 공유하지만, 결합 도메인에는 중요한 차이가 존재합니다. 가장 중요한 차이는 특정 위치에서 인간은 발린을, 마우스는 이소류신을 가진다는 점입니다. 마우스의 더 큰 이소류신은 물리적 혼잡을 유발해 새로운 타겟 단백질이 복합체로 모집되는 것을 방해합니다. 흥미롭게도 CRBN에 대한 초기 약물 결합은 종간에 유사하지만, 다른 구조적 차이가 이러한 분자 상호작용을 인간과 마우스 사이에서 추가로 달라지게 합니다[6].
그 결과, 야생형 설치류 모델은 CRBN 모집형 분해 유도제에 대해 심각한 전임상-임상 전환 장벽이 됩니다. 이러한 화합물은 인간 세포 배양에서는 강력한 활성을 보이지만, 야생형 설치류 연구에서는 실패하는 경우가 많습니다. 이 모델에서는 타겟 결합 저하, 비효율적인 복합체 형성, 안정성 또는 경구 흡수 관련 문제가 자주 관찰됩니다. 이러한 종간 불일치는 역사적으로 CRBN 기반 파이프라인을 좌초시켰으며, 기존 모델에서 신뢰성 있는 약동학/약력학(PK/PD) 프로파일링을 거의 불가능하게 만들었습니다[7].
CRBN 인간화 마우스는 인간 버전의 단백질을 발현함으로써 이러한 불일치를 해결합니다. 이를 통해 모델은 인체에서 발생하는 약물 모집 및 단백질 분해 과정을 정확히 반영할 수 있습니다. 그 결과 연구자는 완전한 생체 시스템 내에서 약물의 조직 분포, 전반적인 유효성, 잠재적 독성에 대해 훨씬 더 신뢰도 높은 데이터를 얻을 수 있습니다.
그림 3. CRBN의 비보존 아미노산으로 인해 마우스가 IMiDs에 저항성을 보이는 이유[8].
VEPPANU의 임상적 성공은 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에 의존하는 경우가 많은 전임상 개발의 중요성에도 큰 관심을 불러왔습니다[9]. CRBN 인간화 마우스 모델은 이러한 방법을 보완하는 필수 도구가 되었습니다. 오랜 전임상-임상 전환 장벽을 극복함으로써, 이 모델들은 PROTAC 파이프라인이 암을 넘어 신경과학, 면역학, 희귀질환 분야로 확장되는 데 기여하고 있습니다.
이러한 지속적인 전환 장벽을 극복하기 위해 Cyagen은 차세대 CRBN 인간화 마우스 모델을 구축했습니다. 여기에는 B6 배경 계통의 hCRBN(제품 번호: C001683) 및 BALB/c 배경 계통의 hCRBN(BALB/c)(제품 번호: C001724)가 포함됩니다.
당사 모델은 인간 CRBN 단백질을 완전하게 발현해 종간 장벽을 제거하며, in vivo 약물 분포, 강력한 타겟 분해, 포괄적인 안전성 프로파일링을 정확히 매핑할 수 있도록 지원합니다.
주요 검증 데이터:
● hCRBN(BALB/c)(제품 ID: C001724)
그림 4. hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스에서 인간 및 마우스 CRBN 유전자와 단백질 발현의 in vivo 검출(6주령, 동형접합, n=3).
CC-885는 GSPT1 등 핵심 단백질의 분해를 유도해 강력한 항종양 활성을 보이는 CRBN molecular glue 화합물입니다. 마우스와 인간 CRBN은 98% 이상의 서열 상동성을 공유하지만, 면역조절 약물 결합 영역에는 여러 뉴클레오타이드 차이가 존재합니다. 이러한 차이로 인해 해당 화합물은 마우스 야생형 CRBN을 통한 기질 분해를 촉진하지 못하며, 이는 in vivo 마우스에서 CC-885의 항종양 효능과 독성을 소실시키기에 충분합니다.
마우스에는 5 mg/kg CC-885(카탈로그 번호: HY-101488) 또는 vehicle control을 7일 연속 복강 주사했습니다. (A) 마우스 생존율, (B) 처리 기간 중 마우스 체중을 나타냅니다.
CC-885는 CRBN 인간화 마우스에서만 유의한 독성을 보였습니다.
그림 5. 야생형 마우스와 동형접합 hCRBN(BALB/c) 마우스에서 CC-885의 in vivo 독성 분석(암컷, 8–9주령, n=5).
CC-885는 hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스에서 GSPT1 분해를 유도하지만, 야생형 마우스에서는 이 효과가 관찰되지 않았습니다.
그림 6. CC-885 처리 후 야생형 마우스와 동형접합 hCRBN(BALB/c) 마우스의 심장 및 비장 조직에서 CRBN, GSPT1, CK1ε 단백질 수준의 Western blot 분석.
3. 향후 전망: 성숙하는 파이프라인과 확장되는 치료 영역
VEPPANU의 승인은 중요한 첫걸음입니다. 기술이 입증되고 이를 뒷받침하는 도구가 마련된 지금, 차세대 CRBN 타겟 PROTAC은 더 어려운 타겟에 도전하고 더 많은 환자에게 다가갈 준비를 하고 있습니다.
Arvinas와 파트너들은 이미 새로운 용도를 검토하고 있으며, 다른 기업들도 더 높은 효능, 선택성, 안전성을 갖춘 자체 분해 유도제를 개발하고 있습니다.
특정 조직으로의 전달 개선, 원치 않는 단백질 분해 회피, 제조 규모 확대 등 해결해야 할 과제는 여전히 남아 있습니다. 그럼에도 전진하는 흐름은 분명합니다.
바이오텍 업계에서 VEPPANU는 표적 단백질 분해를 현대 의학의 주요한 새로운 접근법으로 자리매김하게 합니다. PROTAC 시대는 분명히 시작되었습니다. 파이프라인이 접근이 까다로운 CNS 및 고형암 타겟으로 확장됨에 따라, 견고한 예측 도구가 승자와 나머지를 가르는 기준이 될 것입니다. Cyagen의 CRBN 인간화 모델과 엔드투엔드 전임상 평가 플랫폼을 통해 바이오제약 혁신 기업은 오늘의 초기 임상 가능성을 내일의 블록버스터 치료제로 전환하는 데 필요한 기반을 확보할 수 있습니다.
4. 참고문헌
[1] FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2026 May 1 [cited 2026 May 7]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-vepdegestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast.
[2] Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, Hu X, Ladoire S, Patsouris A, Zamagni C, Cui J, Cazzaniga M, Cil T, Jerzak KJ, Fuentes C, Yoshinami T, Rodriguez-Lescure A, Sezer A, Fontana A, Guarneri V, Molckovsky A, Mouret-Reynier MA, Demirci U, Zhang Y, Valota O, Lu DR, Martignoni M, Parameswaran J, Zhi X, Hamilton EP; VERITAC-2 Study Group. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):556-568. doi: 10.1056/NEJMoa2505725. Epub 2025 May 31. PMID: 40454645.
[3] Vepdegestrant (ARV-471) [Internet]. Pfizer Oncology Development Website. New York (NY): Pfizer; [updated 2026 Feb 27; cited 2026 May 7]. Available from: https://www.pfizeroncologydevelopment.com/molecule/protac-estrogen-receptor-degrader
[4] Arvinas. Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer [Internet]. New Haven (CT): Arvinas; 2026 May 1 [cited 2026 May 7]. Available from: https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-fda-approval-veppanu-vepdegestrant-treatment
[5] Gentile G, D'Aguanno S, Di Martile M, Petricca A, Valentini E, Scalera S, Del Bufalo D. PROTAC-based protein degradation: a window of opportunity for melanoma therapy. J Biomed Sci. 2026 Feb 27;33(1):23. doi: 10.1186/s12929-026-01225-2. PMID: 41761284; PMCID: PMC12949513.
[6] Gemechu Y, Millrine D, Hashimoto S, Prakash J, Sanchenkova K, Metwally H, Gyanu P, Kang S, Kishimoto T. Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 13;115(46):11802-11807. doi: 10.1073/pnas.1814446115. Epub 2018 Oct 29. PMID: 30373817; PMCID: PMC6243262.
[7] Yamamoto J, Ito T, Yamaguchi Y, Handa H. Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders. Chem Soc Rev. 2022 Aug 1;51(15):6234-6250. doi: 10.1039/d2cs00116k. PMID: 35796627.
[8] Lindner S, Krönke J. The molecular mechanism of thalidomide analogs in hematologic malignancies. J Mol Med (Berl). 2016 Dec;94(12):1327-1334. doi: 10.1007/s00109-016-1450-z. Epub 2016 Aug 5. PMID: 27492707.
[9] Gough SM, Flanagan JJ, Teh J, Andreoli M, Rousseau E, Pannone M, Bookbinder M, Willard R, Davenport K, Bortolon E, Cadelina G, Gordon D, Pizzano J, Macaluso J, Soto L, Corradi J, Digianantonio K, Drulyte I, Morgan A, Quinn C, Békés M, Ferraro C, Chen X, Wang G, Dong H, Wang J, Langley DR, Houston J, Gedrich R, Taylor IC. Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination with CDK4/6 or PI3K/mTOR Pathway Inhibitors in Preclinical ER+ Breast Cancer Models. Clin Cancer Res. 2024 Aug 15;30(16):3549-3563. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3465. PMID: 38819400; PMCID: PMC11325148.
