고요산혈증·통풍 신약 개발을 지원하는 인간화 마우스 모델과 Uox KO 모델

고요산혈증과 통풍이 신약 개발 과제가 되는 배경

최근 식습관과 생활 방식의 변화에 따라 고요산혈증(Hyperuricemia, HUA) 및 이로 인한 통풍(Gout)의 발생이 증가하고 있다. 고요산혈증은 고혈압, 고혈당, 고지혈증에 이어 중요한 대사 이상으로 주목받고 있으며, 통풍 환자 규모의 증가와 젊은 연령층으로의 확산이 문제로 제기된다. 관절 통증뿐 아니라 심혈관 질환, 만성 신장질환, 대사증후군 등과도 관련되어 임상적 부담이 크다^[1].

그림 1. 국가 및 지역별 고요산혈증 진단 기준과 유병률^[1].

임상에서는 알로푸리놀(Allopurinol), 페북소스타트(Febuxostat)와 같은 요산 강하제, 콜히친(Colchicine)과 같은 급성기 항염증제가 사용된다. 그러나 과민반응, 간·신장 독성, 심혈관 위험, 약물 저항성 또는 효과 부족과 같은 과제는 여전히 남아 있다. 따라서 더 안전하고 효과적이며 타겟 선택성이 높은 차세대 요산 강하제 및 항염증 치료제 개발이 활발히 진행되고 있다.

그림 2. 고요산혈증의 유발 요인 및 치료 방법^[1].

정밀한 신약 개발에는 인간 질환 특성을 잘 반영하는 동물모델이 필수적이다. 하지만 인간과 설치류는 요산 대사에서 큰 종 차이를 보인다. 싸이아젠(Cyagen)은 이러한 격차를 줄이기 위해 고요산혈증 및 통풍 연구용 핵심 마우스 모델군을 제공한다. 여기에는 질환 모델링의 기반인 Uox Knockout(KO) 마우스, 요산 생성 타겟인 XDH 모델, 요산 배설 타겟인 URAT1 모델, 통풍성 염증 연쇄반응에 관여하는 NLRP3 및 IL-1β 관련 모델이 포함된다. 또한 Uox KO/huURAT1과 Uox KO/huXDH 등 이중 유전자 편집 복합 모델도 개발되어 있다.

그림 3. 싸이아젠(Cyagen)의 고요산혈증 및 통풍 연구 관련 모델.

고요산혈증의 본질은 요산 생성 증가 또는 배설 감소로 인한 대사 불균형이다. 혈중 요산 농도가 포화되어 단나트륨 요산염(MSU) 결정이 관절 및 주변 조직에 침착되면 강한 염증 반응이 유발되고 통풍이 발생한다^[2]. 아래에서는 각 병태 단계와 관련된 주요 타겟 및 이에 적합한 모델을 정리한다.

질환 모델링의 기반: UOX와 Uox KO 마우스

일반 야생형 마우스가 자발적인 고요산혈증을 잘 형성하지 않는 이유는 요산 산화효소(Urate oxidase, UOX)에 있다. 인간에서는 약 2,000만 년 이상의 진화 과정에서 UOX 유전자가 변이되어 기능을 잃은 가성유전자가 되었다^[3-5]. 따라서 인간의 퓨린 대사 최종 산물은 물에 잘 녹지 않는 요산이다. 반면 마우스는 UOX 활성이 높아 요산을 수용성이 높은 알란토인(Allantoin)으로 빠르게 산화·분해하므로 혈중 요산 농도가 낮게 유지된다.

그림 4. 포유류 UOX 유전자 간 진화 관계를 보여주는 계통수^[3].

이러한 차이 때문에 일반 마우스에서 요산 강하제를 평가하면 인간 병태와 기전적 차이가 발생할 수 있다. Uox Knockout(KO) 마우스는 Uox 유전자를 결손시켜 요산 분해 능력을 제거함으로써 혈청 요산 증가, 고요산혈증, 요산염 신증 관련 표현형을 재현할 수 있다^[6-7]. 이 모델은 인간에 가까운 요산 대사 기반을 가진 대표적인 질환 모델 중 하나이며, 신규 요산 강하 치료법의 in vivo 평가에 중요하다.

그림 5. 싸이아젠(Cyagen) Uox Knockout(KO) 마우스(제품 번호: C001232)의 표현형 데이터.

요산 생성을 차단하는 타겟: XDH와 huXDH 마우스

잔틴 산화환원효소(XOR)는 몰리브덴 플라빈 효소로, 환원형인 잔틴 탈수소효소(XDH) 또는 산화형인 잔틴 산화효소(XO) 형태로 존재한다. XDH는 가역적 설프하이드릴 산화 또는 비가역적 단백질분해 변형을 통해 XO로 전환될 수 있다. 요산 합성 과정에서 XDH/XO는 하이포잔틴을 잔틴으로, 이어 잔틴을 요산으로 산화하는 핵심 속도 제한 효소이다^[8-10]. 페북소스타트와 같은 주요 요산 강하제는 XDH/XO 활성을 억제하여 요산 생성을 감소시킨다^[8-11].

그림 6. 잔틴 산화환원효소(XOR) 시스템에 의한 요산 합성 경로^[11].

마우스 XDH와 인간 XDH는 기능적으로 유사하지만 염기서열, 아미노산 서열, 단백질 입체 구조에서 종 차이가 존재한다. 따라서 인간 XDH를 기준으로 설계된 고선택성 소분자 억제제 또는 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제는 일반 마우스에서 결합 친화도나 약효를 충분히 평가하기 어려울 수 있다. 싸이아젠(Cyagen)의 huXDH 인간화 마우스는 상·하류 UTR을 포함한 전장 인간 XDH 유전자와 인간 XDH 단백질을 발현하며, 인간 타겟 XDH 약물의 스크리닝 및 약물 효능 평가에 적합하다. 또한 Uox 결손 배경을 결합한 Uox KO/huXDH 마우스는 “고요산 병태 배경”과 “인간 특이적 타겟”을 동시에 갖춘 모델로 활용될 수 있다.

그림 7. 싸이아젠(Cyagen) huXDH 마우스(제품 번호: C001586)의 표현형 데이터.

요산 배설을 촉진하는 타겟: URAT1과 huURAT1 마우스

임상 연구에 따르면 고요산혈증 환자의 90% 이상은 신장에서의 요산 배설 저하와 관련된다^[12]. 인간에서는 사구체에서 여과된 요산의 약 90%가 근위세뇨관에서 재흡수된다. 이 과정에서 세뇨관 상피세포의 솔가장자리에 존재하는 요산염 수송체 1(URAT1, SLC22A12 유전자에 의해 암호화됨)이 결정적인 역할을 하며, 신장 요산 재흡수의 약 90%를 담당한다^[12-13]. 따라서 URAT1 억제는 요산 배설을 촉진하는 중요한 전략이며, 레시누라드(Lesinurad)와 도티누라드(Dotinurad) 등 요산 배설 촉진제의 핵심 타겟이다.

그림 8. 인간 URAT1 수송체는 신장 요산 재흡수의 약 90%를 담당함^[12-13].

인간 URAT1과 마우스 URAT1은 상동성뿐 아니라 기질 친화도와 억제제 감수성에서도 큰 차이를 보인다. 설치류 URAT1의 요산 결합 친화도는 인간 URAT1의 14~20%에 불과하며, URAT1 억제제에 대한 반응도 약하다^[13-15]. 따라서 일반 마우스에서 URAT1 억제제를 평가하면 인간에서의 약효를 충분히 예측하기 어렵다. huURAT1 인간화 마우스는 인간 URAT1 억제제(URICs)의 약동학 및 약물 효능 평가에 적합하다. 또한 고요산 표현형을 보이는 동물에서 요산 배설 촉진 효과를 검증하려면 Uox KO/huURAT1 복합 모델을 활용할 수 있다.

그림 9. 싸이아젠(Cyagen) huURAT1 마우스(제품 번호: C001704)의 표현형 데이터.

통풍 염증의 중심: NLRP3 인플라마좀과 IL-1β

고요산혈증이 통풍 발작으로 이어지면 급성의 강한 관절 염증이 발생한다. 이 과정에서는 관절강에 침착된 MSU 결정이 대식세포에 의해 포식된 뒤 세포 내 NLRP3 인플라마좀이 활성화된다. 이어 Caspase-1이 활성화되어 비활성 전구체 pro-IL-1β를 성숙형 IL-1β로 절단하고 세포 밖으로 방출한다^[2]. IL-1β는 통풍성 관절염의 발적, 부종, 열감, 통증을 유도하는 주요 염증 인자이며, 호중구 침윤을 통해 염증 반응을 증폭시킨다.

그림 10. 통풍 발작의 시작 및 완화 기전^[2].

NLRP3 인플라마좀 경로를 타겟하거나 IL-1β를 직접 중화하는 치료법(예: 카나키누맙, Canakinumab)은 난치성 통풍 치료와 통풍 발작 예방에서 유망한 개발 방향으로 평가된다^[2]. 항체 치료제와 고특이성 소분자 약물은 엄격한 종 교차 인식 제한을 받기 때문에 huNLRP3 인간화 마우스와 huIL1B 인간화 마우스는 인간 NLRP3 또는 IL-1β 타겟 항염증 치료제 평가에 유용하다. 이러한 모델에서 MSU 유도 관절염을 구축하면 인간 타겟 의존적인 in vivo 항염증 효과를 보다 정밀하게 평가할 수 있다.

그림 11. 싸이아젠(Cyagen) huNLRP3 마우스(제품 번호: C001616)의 표현형 데이터.

고요산혈증·통풍 연구 모델 활용

강력한 요산 강하 소분자 억제제, 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제 또는 통풍 급성 염증을 억제하는 항체 치료제를 개발할 때에는 타겟과 병태 배경을 함께 반영하는 모델 선택이 중요하다. 싸이아젠(Cyagen)의 고요산혈증 및 통풍 모델 포트폴리오는 타겟 검증부터 전임상 약물 효능 평가까지 일관되게 지원하는 플랫폼으로 활용될 수 있다.

주: 이 이미지는 AI 기술의 지원을 받아 생성되었으며, 내용은 참고용입니다.

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싸이아젠(Cyagen) 소개

Cyagen Biosciences Inc.（「싸이아젠(Cyagen)」）는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

고요산혈증과 통풍은 어떻게 다른가요?

고요산혈증은 혈중 요산 농도가 높은 대사 상태를 의미하며, 통풍은 요산이 포화되어 단나트륨 요산염(MSU) 결정으로 침착되고 관절 등에서 급성 염증을 유발한 병태입니다.

Uox Knockout(KO) 마우스가 고요산혈증 연구에 중요한 이유는 무엇인가요?

인간은 UOX 유전자가 기능을 잃어 요산이 퓨린 대사의 최종 산물이지만, 일반 마우스는 UOX를 통해 요산을 알란토인으로 분해합니다. Uox Knockout(KO) 마우스는 이 분해 경로가 없어 인간에 가까운 요산 대사 배경에서 약물 효능 평가를 수행할 수 있습니다.

huXDH 마우스는 어떤 약물 평가에 적합한가요?

huXDH 마우스는 인간 XDH를 타겟으로 하는 고선택성 소분자 억제제와 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제 평가에 적합합니다. Uox KO 배경과 결합하면 고요산 병태에서 타겟 의존적 약효를 검증하기 쉽습니다.

URAT1 억제제 평가에 huURAT1 마우스가 필요한 이유는 무엇인가요?

인간 URAT1과 설치류 URAT1은 기질 친화도와 억제제 감수성이 크게 다릅니다. huURAT1 마우스는 인간 URAT1을 통한 요산 재흡수를 평가할 수 있어 URAT1 억제제의 전임상 평가에 유용합니다.

NLRP3 또는 IL-1β 타겟 통풍 치료제에는 어떤 모델이 유용한가요?

MSU 결정에 의한 염증에서는 NLRP3 인플라마좀과 IL-1β가 핵심 역할을 합니다. huNLRP3 마우스와 huIL1B 인간화 마우스는 인간 타겟을 인식하는 항체 치료제 또는 고특이성 소분자 약물의 in vivo 항염증 평가에 적합합니다.

참고문헌

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