고요산혈증·통풍 신약 개발의 종간 차이 극복: 인간화 마우스 모델 기반 전임상 연구
고요산혈증 및 통풍 연구의 종간 차이 극복: 중개 신약 개발을 위한 인간화 마우스 모델
고요산혈증과 통풍은 대사성 질환 및 염증성 질환 연구에서 점점 더 중요한 영역이 되고 있습니다. 전 세계적으로 식습관, 생활 방식, 대사 건강 상태가 변화함에 따라 고요산혈증의 유병률은 지속적으로 증가하고 있으며, 통풍은 더 많은 환자와 더 젊은 환자군에도 영향을 미치고 있습니다. 급성 관절 통증을 넘어, 고요산혈증과 통풍은 심혈관 질환, 만성 신장 질환, 대사증후군과도 밀접하게 관련되어 있어 류마티스 분야를 넘어 임상적으로 중요한 질환군입니다[1].
현재 임상 치료 옵션에는 알로푸리놀과 페북소스타트 같은 요산 강하제, 급성 통풍 발작에 사용하는 콜히친 같은 항염증제가 포함됩니다. 그러나 여전히 중요한 치료 한계가 남아 있습니다. 일부 환자에서는 과민반응, 간 또는 신장 독성, 심혈관 위험, 불충분한 치료 반응, 장기적인 질환 조절 실패가 문제가 됩니다. 이러한 미충족 수요는 더 안전하고, 더 선택적이며, 더 효과적인 차세대 요산 강하 및 항염증 치료제 개발을 지속적으로 촉진하고 있습니다.
정밀 신약 개발은 사람 질환의 특징을 높은 수준으로 재현하는 동물 모델에 크게 의존합니다. 그러나 요산 대사에서는 사람과 설치류 사이에 거대한 “종간 차이”가 존재합니다.
이 개발 장벽을 극복하기 위해 Cyagen은 고요산혈증 및 통풍 연구를 위한 포괄적인 핵심 마우스 모델 매트릭스를 구축했습니다. 이 포트폴리오는 기본 질환 모델인 Uox KO 마우스부터 요산 생성(XDH), 요산 배설(URAT1), 통풍성 염증 캐스케이드(NLRP3, IL1B)를 타겟으로 하는 완전 인간화 모델까지 포함합니다. 또한 Cyagen은 Uox KO/huURAT1 및 Uox KO/huXDH와 같은 이중 유전자 편집 복합 모델도 독자적으로 개발했습니다.
고요산혈증과 통풍: 대사 불균형에서 염증 캐스케이드까지
고요산혈증은 과도한 요산 생성, 불충분한 요산 배설 또는 두 가지가 함께 작용하여 발생합니다. 혈청 요산이 과포화 상태에 도달하면 요산나트륨 결정이 관절과 주변 조직에 침착될 수 있으며, 이는 통풍으로 알려진 강한 염증 반응을 유발합니다[2].
이 질환 과정은 크게 두 가지 치료 방향으로 나눌 수 있습니다. 첫 번째는 요산 강하로, 요산 생성 또는 신장 요산 처리를 타겟으로 합니다. 두 번째는 염증 조절로, 특히 요산나트륨 결정이 유발하는 하위 염증 캐스케이드를 타겟으로 합니다. Cyagen의 모델 전략은 이러한 질환 관련 기전을 중심으로 설계되었습니다.
질환 모델링의 기반: Uox KO 마우스
왜 야생형 마우스에서는 고요산혈증이 자연적으로 발생하기가 매우 어려울까요? 그 답은 요산 산화효소(UOX)에 있습니다. 사람은 약 2,000만 년 전 진화 과정에서 조상 UOX 유전자에 변이가 생겨 기능하지 않는 가성유전자가 되었기 때문에 고요산에 매우 취약합니다[3-5]. 기능성 UOX 단백질이 없기 때문에 사람의 퓨린 대사 최종 산물은 수용성이 낮은 요산입니다. 반대로 마우스는 활성이 높은 UOX를 가지고 있어 요산을 빠르게 산화 및 분해하여 수용성이 높은 알란토인으로 배설하므로, 혈청 요산 수치를 매우 낮게 유지합니다.
표준 야생형 마우스를 사용해 요산 강하제를 스크리닝하면 심각한 기전적 편향이 발생합니다. 사람의 “요산분해효소 결핍”이라는 생리적 기준선을 정밀하게 재현하기 위해 Uox KO 마우스가 개발되었습니다. Uox 유전자를 제거하면 이 마우스는 요산 분해 능력을 완전히 상실하고, 혈청 요산 수치가 크게 상승하며, 고요산혈증 및 요산성 신병증 표현형이 자발적으로 형성됩니다[6-7]. Uox KO 마우스는 사람 요산 대사를 가깝게 반영하는 “골드 스탠다드” 질환 모델로 널리 인정받고 있으며, 첨단 요산 강하 치료제를 평가하는 데 필수적인 in vivo 환경을 제공합니다[6-7].
요산 생성을 타겟으로: XDH/XOR 및 huXDH 마우스
잔틴 산화환원효소(XOR)는 몰리브도-플라보효소로, 환원형인 잔틴 탈수소효소(XDH) 또는 산화형인 잔틴 산화효소(XO) 두 형태로 존재합니다. XDH는 가역적인 설프하이드릴 산화 또는 비가역적인 단백질 분해 변형을 통해 XO로 전환될 수 있습니다. 요산 합성 과정에서 XDH는 중요한 속도 제한 효소입니다. XDH는 하이포잔틴을 잔틴으로 산화하고, 이어 잔틴을 요산으로 산화하여 내인성 요산 합성의 중심 “병목 지점” 역할을 합니다[8-10]. 페북소스타트 같은 1차 임상 요산 강하 치료제는 XDH/XO 활성을 강력하게 억제하여 요산 생성을 원천에서 감소시킵니다[8-11].
마우스 XDH와 사람 XDH는 일부 기능적 유사성을 가지지만, 염기 및 아미노산 서열과 단백질 입체 구조의 종간 차이 때문에 사람 XDH를 타겟으로 설계된 혁신적인 고선택성 저분자 억제제 또는 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제는 야생형 마우스에서 “적응 문제”를 겪을 수 있으며, 결합 친화도 또는 효능이 현저히 저하될 수 있습니다. Cyagen의 huXDH 인간화 마우스(제품 번호: C001586)는 상류 및 하류 UTR 영역을 포함한 전장 사람 XDH 유전자와 인간화 XDH 단백질을 특이적으로 발현하므로, 차세대 사람 타겟 XDH 치료제의 스크리닝 및 평가에 매우 우수한 도구입니다. Uox KO/huXDH 이중 모델은 “고요산혈증 병리 배경 + 사람 특이적 타겟”이라는 강력한 조합을 구현합니다.
요산 배설 촉진: URAT1 및 huURAT1 마우스
임상 연구에 따르면 고요산혈증 환자의 90% 이상은 신장 요산 배설 장애를 가지고 있습니다[12]. 사람 체내에서 사구체로 여과된 요산의 약 90%는 근위곡세뇨관에서 다시 혈액으로 재흡수됩니다. 이 재흡수 과정에서 신세뇨관 상피세포의 솔가장자리에 위치한 Urate Transporter 1(URAT1, SLC22A12 유전자가 암호화)이 가장 결정적인 역할을 하며, 신장 요산 재흡수의 약 90%를 담당합니다[12-13]. 따라서 URAT1을 억제하는 것은 요산 배설의 “수문”을 여는 것과 같습니다. 이는 레시누라드와 도티누라드 같은 요산 배설 촉진제의 핵심 타겟입니다.
사람 URAT1과 마우스 URAT1은 상동성뿐 아니라 기질 친화도와 억제제 감수성에서도 큰 차이를 보입니다. 설치류 URAT1의 요산 결합 친화도는 사람 URAT1의 14%~20%에 불과하며, URAT1 억제제에 대한 반응도 매우 약합니다[13-15]. 야생형 마우스에서 URAT1 억제제를 평가하는 것은 사실상 어렵습니다. 사람 타겟 URAT1 억제제(URICs)의 약동학 및 약력학을 정확히 평가하기 위해 Cyagen의 huURAT1 인간화 마우스(제품 번호: C001704)가 연구 개발의 길을 열어 줍니다. 또한 고요산 표현형을 보이는 동물에서 요산 배설 촉진 효능을 검증하려면, 이중 유전자 편집 복합 모델(Uox KO/huURAT1)을 사용하는 것이 가장 임상 중개 가능성이 높은 데이터를 얻는 데 권장됩니다.
통풍성 염증 모델링: NLRP3 인플라마좀, IL-1β 및 인간화 염증 경로 모델
고요산혈증이 통풍 발작을 유발하면 환자는 급성의 강렬한 관절 염증 폭풍을 겪게 됩니다. 이 과정의 핵심 기전은 다음과 같습니다. 관절강에 침착된 요산나트륨(MSU) 결정이 대식세포에 의해 식세포작용을 받으면, 세포 내 NLRP3 인플라마좀이 유도 및 활성화됩니다. 이후 Caspase-1이 활성화되어 비활성 전구체 pro-IL-1β를 성숙한 염증성 사이토카인 IL-1β로 절단하고 세포 밖으로 방출합니다[2]. IL-1β는 통풍성 관절염의 발적, 부종, 열감 및 통증을 유발하는 “주범”이며, 대량의 호중구 침윤을 모집하는 연쇄 증폭 반응을 시작합니다.
![통풍의 시작과 해소 기전[2]](https://web.cdn.cyagen.com/cyagen-en-v2/pictures/386e3f1c730ac0ec010b0b699f53f879.webp)
현재 NLRP3 인플라마좀 경로를 타겟으로 하거나 IL-1β를 직접 중화하는 치료(예: Canakinumab)는 난치성 통풍 치료와 통풍 발작 예방을 위한 매우 유망한 선도 분야로 간주됩니다[2]. 고분자 생물학적 제제와 고특이성 저분자는 엄격한 종간 교차 인식 제한을 받기 때문에, Cyagen의 huNLRP3(제품 번호: C001616) 및 huIL1B 인간화 마우스(제품 번호: C001791)는 이러한 항염증 후보물질을 스크리닝하기 위한 완전히 매칭된 타겟 환경을 제공합니다. 이러한 모델에서 MSU 관절염을 유도하면 사람 NLRP3 또는 IL-1β를 타겟으로 하는 혁신 약물의 항염증 효능을 in vivo에서 매우 정밀하게 평가할 수 있습니다.
결론: 고요산혈증 및 통풍 신약 개발을 위한 더 높은 중개 가능성의 모델 전략
고요산혈증 및 통풍 신약 개발에는 사람 요산 대사와 사람 특이적 약물 타겟을 모두 반영하는 모델이 필요합니다. 사람과 유사한 요산분해효소 결핍 대사 배경을 확립하는 Uox Knockout(KO) 마우스부터, 타겟 특이적 약리 평가를 지원하는 huXDH 및 huURAT1 모델, 염증 경로 평가를 가능하게 하는 huNLRP3/huIL1B 모델까지, Cyagen의 모델 포트폴리오는 전임상 연구의 여러 단계를 지원하도록 설계되었습니다.
저분자 억제제, 올리고핵산(Oligonucleotide) 치료제, 요산 배설 촉진제 또는 항염증 생물학적 제제를 개발하는 연구자에게 올바른 동물 모델 선택은 전임상 데이터의 해석 가능성과 중개 가치를 직접적으로 좌우할 수 있습니다.
Cyagen은 고요산혈증 및 통풍 연구를 위한 유전자 편집 및 인간화 마우스 모델을 제공하며, 타겟 검증, 약력학 평가, 맞춤형 전임상 연구 설계를 지원합니다.
모델 제공 현황, 표현형 데이터, 고요산혈증 및 통풍 신약 개발을 위한 맞춤형 연구 솔루션에 대해 Cyagen에 문의해 주십시오.
Reference
[1] Du L, et al. Hyperuricemia and its related diseases: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):212.
[2] Dalbeth N, et al. Gout. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):69.
[3] Kratzer JT, et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(10):3763-8.
[4] Wu XW, et al. Urate oxidase: primary structure and evolutionary implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86(23):9412-6.
[5] de Lima Balico L, et al. Genomic insertion of ancestral uricase into human liver cells to determine metabolic consequences of pseudogenization. Sci Rep. 2025;15(1):26093.
[6] Cheng W, et al. Pathogenesis, animal models and pharmacological treatments of hyperuricemia: A systematic review. Biomed Pharmacother. 2026;195:119011.
[7] Lu J, et al. Knockout of the urate oxidase gene provides a stable mouse model of hyperuricemia associated with metabolic disorders. Kidney Int. 2018;93(1):69-80.
[8] Cicero AFG, et al. Therapeutic Strategies for the Treatment of Chronic Hyperuricemia: An Evidence-Based Update. Medicina (Kaunas). 2021;57(1):58.
[9] Furuhashi M, et al. New insights into purine metabolism in metabolic diseases: role of xanthine oxidoreductase activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;319(5):E827-E834.
[10] Lee Y, et al. Efficacy of Xanthine Oxidase Inhibitors in Lowering Serum Uric Acid in Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2022;11(9):2468.
[11] Bortolotti M, et al. Xanthine oxidoreductase: One enzyme for multiple physiological tasks. Redox Biol. 2021;41:101882.
[12] Song D, et al. A brief review of urate transporter 1 (URAT1) inhibitors for the treatment of hyperuricemia and gout: Current therapeutic options and potential applications. Eur J Pharmacol. 2021;907:174291.
[13] Tan PK, et al. Mechanism of high affinity inhibition of the human urate transporter URAT1. Sci Rep. 2016;6:34995.
[14] Suo Y, et al. Molecular basis of the urate transporter URAT1 inhibition by gout drugs. Nat Commun. 2025;16(1):5178.
[15] Tan PK, et al. Coevolution of URAT1 and Uricase during Primate Evolution: Implications for Serum Urate Homeostasis and Gout. Mol Biol Evol. 2016;33(9):2193-200.
