PROTAC 시대의 개막: VEPPANU 승인과 CRBN 인간화 마우스 모델
VEPPANU 승인이 보여준 PROTAC 개발의 전환점
2026년 5월 1일, Arvinas와 Pfizer가 공동 개발한 경구용 PROteolysis TArgeting Chimera(PROTAC)인 VEPPANU(vepdegestrant)가 ESR1 변이를 보유한 ER 양성/HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자를 대상으로 FDA 승인을 받았습니다. 이는 해당 환자군에서 ESR1 변이 질환을 겨냥한 치료 옵션일 뿐 아니라, 이중기능성 PROTAC 단백질 분해제가 최초로 규제 승인을 받은 사례라는 점에서 타겟 단백질 분해(TPD) 분야의 중요한 이정표입니다.
VEPPANU는 E3 유비퀴틴 리가아제인 CRBN(Cereblon)을 에스트로겐 수용체(ER)로 리크루팅하여 ER을 프로테아좀 분해 경로로 유도합니다. 기존 저분자 억제제가 주로 ER 신호를 차단하는 방식이라면, PROTAC은 표적 단백질 자체를 제거한다는 점에서 작용 방식이 다릅니다. 제3상 VERITAC-2 시험에서 VEPPANU는 ESR1 변이 하위군에서 fulvestrant 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 43% 낮추고, 무진행 생존기간 중앙값을 2.1개월에서 5.0개월로 연장한 것으로 보고되었습니다.
그림 1. VEPPANU(vepdegestrant)의 작용 기전.
이번 성공은 “크기가 큰 이중기능성 분자가 경구 투여, 조직 침투성, 치료 지수를 모두 확보할 수 있는가”라는 오랜 의문에 임상적 답을 제시했습니다. 1일 1회 경구 투여 약제로 승인되었다는 점은 종양학뿐 아니라 CNS, 면역질환, 희귀질환으로 TPD 모달리티가 확장될 수 있는 기반을 마련합니다.
그림 2. PubMed에 등록된 PROTAC 관련 전임상 연구, 임상시험 및 리뷰의 추이.
CRBN 인간화 마우스가 필요한 이유
CRBN은 VEPPANU를 비롯한 다수의 CRBN 리크루팅 PROTAC 및 molecular glue에서 표적 단백질을 분해 경로로 유도하는 핵심 E3 리가아제입니다. PROTAC의 한쪽 말단은 CRBN에 결합하고, 다른 말단은 질환 관련 단백질에 결합하여 표적 단백질을 세포 내 분해 시스템으로 끌어들입니다. 따라서 CRBN과 리간드의 결합 양상, 삼자 복합체 형성, 표적 단백질 분해 효율은 약효를 결정하는 핵심 요소입니다.
그러나 인간 CRBN과 마우스 CRBN은 전체 아미노산 서열상 높은 상동성을 보이지만, 약물 결합 도메인에는 기능적으로 중요한 종간 차이가 존재합니다. 특히 인간에서는 valine인 부위가 마우스에서는 isoleucine으로 존재하며, 이 작은 차이가 입체적 장애를 만들어 새로운 기질 단백질의 리크루팅과 분해를 방해할 수 있습니다. 그 결과 인간 세포에서 강력한 활성을 보인 후보물질도 야생형 마우스에서는 표적 결합, 삼자 복합체 형성, PK/PD, 독성 평가를 정확히 재현하지 못할 수 있습니다.
그림 3. CRBN의 비보존 아미노산으로 인해 마우스가 IMiDs에 저항성을 보이는 이유.
CRBN 인간화 마우스 모델은 이러한 종간 차이를 극복하기 위해 설계된 전임상 연구 도구입니다. 인간 CRBN을 발현함으로써 인체에서 예상되는 약물 리크루팅과 단백질 분해 과정을 in vivo에서 평가할 수 있으며, PROTAC 및 molecular glue의 약효, 안전성, 조직 분포 검증의 정확도를 높입니다.
hCRBN 모델의 검증 데이터와 제품 라인업
싸이아젠(Cyagen)은 CRBN 의존성 단백질 분해제의 전임상 평가를 지원하기 위해 C57BL/6 배경의 hCRBN(제품 번호: C001683)과 BALB/c 배경의 hCRBN(BALB/c)(제품 번호: C001724)을 제공합니다. 이 모델들은 인간 CRBN 단백질을 발현하여 약물 분포, 표적 분해, 독성 평가에서 인간 관련성을 높이도록 설계되었습니다.
hCRBN(BALB/c) 모델의 발현 검증
hCRBN(BALB/c) 마우스에서는 인간 CRBN 유전자 및 단백질의 in vivo 발현이 확인되었습니다. BALB/c 배경은 종양 이식 연구에서도 널리 활용되므로, CDX/PDX 관련 종양 약물 효능 평가와 CRBN 의존적 분해제 평가를 결합할 때 유용합니다.
그림 4. hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스에서 인간 및 마우스 CRBN 유전자와 단백질 발현의 in vivo 검출.
CC-885를 이용한 CRBN 의존적 독성과 GSPT1 분해 검증
CC-885는 GSPT1 등 주요 기질의 분해를 유도하는 CRBN molecular glue입니다. 마우스와 인간 CRBN은 높은 상동성을 보이지만, 면역조절제 결합 영역의 차이로 인해 야생형 마우스 CRBN을 통한 기질 분해가 충분히 유도되지 않습니다. 검증 시험에서는 CC-885 투여 후 명확한 독성이 CRBN 인간화 마우스에서만 관찰되었습니다.
그림 5. 야생형 마우스와 동형접합 hCRBN(BALB/c) 마우스에서 CC-885의 in vivo 독성 분석.
또한 Western blot 분석에서 CC-885 투여는 hCRBN(BALB/c) 마우스에서 GSPT1 분해를 유도했지만, 야생형 마우스에서는 동일한 효과가 관찰되지 않았습니다. 이는 CRBN 인간화 모델이 CRBN 의존성 약물 작용을 검출하는 데 적합하다는 것을 보여주는 대표적인 결과입니다.
그림 6. CC-885 투여 후 야생형 마우스와 hCRBN(BALB/c) 마우스의 CRBN, GSPT1, CK1ε 단백질 수준 Western blot 분석.
관련 모델
| 제품명 | 제품 번호 | 배경 계통 | 유형 | 주요 활용 |
|---|---|---|---|---|
| hCRBN Mouse | C001683 | C57BL/6 | CRBN 인간화 마우스 | CRBN 리크루팅 PROTAC 및 molecular glue의 in vivo 약물 효능 평가와 안전성 평가 |
| hCRBN(BALB/c) Mouse | C001724 | BALB/c | CRBN 인간화 마우스 | 종양 모델, CDX/PDX 관련 평가, CC-885 등 CRBN 의존적 작용 검증 |
차세대 CRBN 타겟 치료제 개발 전망
VEPPANU의 승인은 PROTAC이 실제 임상 적용 가능한 치료 모달리티임을 명확히 보여주었습니다. 향후 개발에서는 더 높은 선택성, 강력한 분해 능력, 조직 특이적 전달, 원치 않는 오프타겟 분해 억제 등이 핵심 과제가 될 것입니다. Bristol Myers Squibb, Amgen, Merck 등이 추진 중인 CRBN 기반 molecular glue와 차세대 분해제는 혈액암에서 고형암, 나아가 신경퇴행성 질환 영역으로 확장되고 있습니다.
동시에 타겟 단백질 분해제의 성공에는 인간 표적 결합을 정확히 반영하는 모델 시스템이 필수적입니다. 특히 CRBN 의존성 약물에서는 야생형 마우스의 종간 차이가 후보물질의 유효성과 독성 평가를 크게 왜곡할 수 있습니다. CRBN 인간화 마우스는 초기 탐색부터 in vivo 약물 효능 평가, 안전성, 조직 분포, 병용요법 검증까지 임상 전환 가능성을 높이는 기반으로 중요성이 커지고 있습니다.
PROTAC 시대는 이제 시작되었습니다. 앞으로 CNS와 난치성 고형암처럼 기존 약물 개발이 어려웠던 타겟으로 파이프라인이 확장될수록 신뢰성 높은 예측 모델이 연구개발의 성패를 좌우할 것입니다. 싸이아젠(Cyagen)의 CRBN 인간화 모델과 전임상 평가 플랫폼은 차세대 TPD 신약 개발의 기반 구축을 지원합니다.
MouseAtlas와 싸이아젠(Cyagen)의 연구 지원
원스톱 마우스 모델 검색 플랫폼: MouseAtlas
MouseAtlas는 KO 마우스부터 humanized mouse까지, 유전자명이나 제품 모델명으로 검색할 수 있는 플랫폼입니다. 생체 마우스 여부와 정자 동결 보존 상태, 실시간 재고 현황, 검증 데이터, 상세 설명을 직관적으로 확인할 수 있으며 직접 주문도 가능합니다. 사내 제품 관리 시스템과 연동되어 최신 정보가 지속적으로 업데이트되고 있으며, 현재 39,000종 이상의 모델 마우스를 수록하고 있습니다. 연구자에게 매우 유용한 원스톱 솔루션입니다.
싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.
FAQ
PROTAC이란 무엇인가요?
PROTAC은 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가아제를 가까이 위치시켜 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 표적 단백질 자체를 분해하도록 유도하는 이중기능성 분자입니다.
VEPPANU(vepdegestrant)의 승인이 중요한 이유는 무엇인가요?
VEPPANU는 최초로 규제 승인을 받은 이중기능성 PROTAC 단백질 분해제로, TPD 모달리티가 경구용 치료제로서 임상적 유효성을 가질 수 있음을 입증했다는 점에서 중요합니다.
CRBN은 PROTAC 개발에서 어떤 역할을 하나요?
CRBN은 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체의 구성 요소로, PROTAC 또는 molecular glue가 표적 단백질을 세포 내 분해 경로로 유도할 때 핵심 리크루팅 파트너로 작용합니다.
CRBN 인간화 마우스 모델이 필요한 이유는 무엇인가요?
인간 CRBN과 마우스 CRBN은 약물 결합 영역에 중요한 종간 차이를 가지므로, 야생형 마우스에서는 CRBN 의존적 분해 및 독성을 정확히 평가하지 못할 수 있습니다. 인간화 모델은 이러한 전임상 전환 격차를 줄입니다.
hCRBN(BALB/c) 마우스는 어떤 연구에 적합한가요?
hCRBN(BALB/c) 마우스는 CRBN 의존성 PROTAC 및 molecular glue의 약효, 안전성, GSPT1 등 기질 분해 평가, 종양 모델 기반 in vivo 검증에 적합합니다.
참고문헌
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- Arvinas. Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer [Internet]. 2026 May 1.
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