신종 진드기 매개 바이러스의 병원성 기전을 밝히는 일은 전 세계 공중보건에 긴급하고 중요한 과제입니다. 기존 연구에서 크림-콩고 출혈열 바이러스(CCHFV), 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(SFTSV) 등 진드기 매개 정내로바이러스는 높은 병원성과 치명성을 보이며, 중증 환자의 치사율은 30~40%에 이릅니다. 그러나 현재 승인된 백신이나 특정 항바이러스제는 없습니다.
최근 감시 체계가 개선되면서 신종 정내로바이러스가 잇따라 발견되고 있습니다. 습지 바이러스(WELV)는 군사의학연구원 류웨이 연구원과 리하오 연구원 연구팀이 2019년 중국 동북부에서 처음 분리·동정하고 명명한 신종 진드기 매개 정내로바이러스입니다. 임상 및 동물 모델 연구에 따르면 WELV는 간 손상을 일으키고 치명적인 감염으로 이어질 수 있습니다. 하지만 그 분자 기전은 명확하지 않았습니다.
최근 연구팀은 습지 바이러스가 GSDME 의존성 세포 파이롭토시스를 활성화해 간세포의 지질 대사를 재구성하고, 궁극적으로 치명적인 간 지방증을 일으키는 일련의 분자 기전을 밝혔습니다. 이번 연구는 중증 진드기 매개 바이러스 감염과 급성 바이러스성 간 손상에 대한 정밀 표적 개입의 이론적 기반과 잠재적 치료 표적을 제시합니다. 연구 결과는 2026년 7월 『Cell』에 게재됐습니다.
1. 연구 재료
본 연구에서는 싸이아젠이 제공한 GSDME knockout 마우스를 사용했습니다. 계통명은 C57BL/6JCya-Gsdmeem1/Cya입니다. 초고성능 액체 크로마토그래피로 WELV 감염 후 마우스 간의 지질 대사산물 변화를 분석하고, 전사체 시퀀싱으로 간 조직의 유전자 발현 변화를 평가했습니다. 혈청 ALT, AST, 트리아실글리세롤(TAG), 유리지방산(FFA)을 측정해 Gsdme 결손이 간 지질 대사에 미치는 영향을 조사했습니다. H&E 염색과 Oil Red O 염색으로 간 조직의 병리 변화와 지질 방울 축적을 평가했으며, 세포 실험에서는 GSDME KO Huh7 세포로 결과를 검증했습니다.
| 모델명 | 계통명 | 제품 번호 |
|---|---|---|
| Gsdme-KO Mouse (Gsdme knockout mouse) | C57BL/6JCya-Gsdmeem1/Cya | S-KO-10644 |
2. 연구 방법
연구팀은 여러 분석 기술을 함께 사용했습니다. RNA 시퀀싱(RNA-seq)으로 WELV 감염 HUVEC, Huh7 세포 및 마우스 간 조직을 분석하고 UHPLC-TQMS로 지질체를 분석했습니다. BioGRID 데이터베이스로 GSDME의 후보 상호작용 단백질을 찾고 RosettaDock 분자 도킹 시뮬레이션을 수행했습니다. 소형 RNA 간섭 등을 이용해 knockout 및 knockdown 세포주를 구축하고, 렌티바이러스 도입으로 안정적인 knockdown 간 오가노이드를 만들었습니다. 지질 나노입자(LNP)로 siRNA를 전달해 생체 내 간 CASP3를 knockdown했습니다. RT-qPCR, Western blot, co-IP, IF, ELISA 등으로 전사 및 단백질 발현 변화와 단백질 상호작용을 분석했습니다.
3. 연구 흐름
- 임상 환자의 간 기능 특성 분석
- WELV 감염 마우스 모델과 세포주를 이용해 WELV가 유도하는 세포 사멸 유형 규명
- 체외 실험으로 WELV의 GSDME 활성화 상위 신호 경로 분석
- GSDME knockout 마우스와 LNP-CASP3 knockdown 마우스 모델 구축
- 면역공침 등 분자생물학 기법으로 GSDME-FASN 상호작용이 지질 대사 재편을 유도하는 기전 분석
4. 연구 결과
임상 사례의 특성을 바탕으로 연구팀은 치명적인 WELV 감염의 주요 병리 특징을 규명했습니다. 환자 다수에서 간 기능 지표 이상, 트리아실글리세롤의 현저한 축적, 전신성 과염증 반응이 관찰돼 간 지질 대사 이상이 중증화와 치명적 예후를 이끄는 핵심 요인임을 확인했습니다. 다양한 생체 내·외 감염 모델을 바탕으로 WELV 감염의 이중 병원성 조절 네트워크를 구축해 오랫동안 남아 있던 기전의 공백을 메웠습니다.
세포 사멸 조절 기전에서는 WELV가 미토콘드리아 의존성 내인성 경로와 Fas 매개 외인성 세포자멸사 경로를 함께 활성화해 간세포에서 GSDME 의존성 세포 파이롭토시스를 유도한다는 사실을 밝혔습니다. 바이러스 RNA는 RIG-I/CASP3 신호축을 활성화해 GSDME 단백질의 절단과 활성을 촉진하고, 간세포 파이롭토시스 및 다량의 염증 인자 방출을 일으켜 전신 염증 반응을 유발합니다. 한편 바이러스 뉴클레오단백질은 CASP3 의존적으로 절단돼 파이롭토시스 경로의 과도한 활성화를 억제하는 음성 피드백 기전도 보였습니다. 이를 통해 바이러스 복제와 숙주 면역 반응 사이에 동적 균형이 형성됩니다.
대사 이상 기전에서는 세포 파이롭토시스와 지질 대사 불균형 사이의 직접적인 연관성을 분자 수준에서 처음으로 입증했습니다. GSDME 단백질의 N말단 도메인은 지방산 합성효소(FASN)에 직접 결합하고 K48 부위 유비퀴틴화를 차단해 FASN 분해를 억제합니다. 그 결과 간 지질 합성이 비정상적으로 활성화돼 치명적인 간 지방증과 심각한 간 손상으로 이어집니다. 싸이아젠이 제공한 GSDME knockout 마우스를 이용한 실험에서 Gsdme 결손은 WELV 감염에 따른 세포 파이롭토시스와 지질 대사 이상을 차단하고 치명적 감염으로부터 마우스를 보호했습니다. 이를 통해 GSDME가 바이러스 감염의 중증화를 조절하는 핵심 분자임을 확인했습니다.
연구팀은 임상에서 승인된 카스파아제 억제제와 FASN 억제제로 중재 실험도 진행했습니다. 두 약물 모두 WELV 감염 마우스의 간 병변을 크게 개선하고 생존율을 높였습니다. 이는 GSDME 상·하위 경로를 표적으로 하는 개입의 유효성을 보여주며, 중증 진드기 매개 바이러스 감염과 급성 바이러스성 간 손상에 적용할 새로운 치료 전략의 가능성을 제시합니다.
5. 연구 결론
이번 연구는 정내로바이러스 병원성에 관한 이해를 재구성하고 ‘세포 파이롭토시스-대사 축’이라는 새로운 병원성 패러다임을 제시했습니다. 단일 염증 반응이나 세포 사멸 경로만 분석하던 기존 연구를 넘어 GSDME가 숙주 프로그램 세포 사멸과 지질 대사 이상을 연결하는 핵심 축임을 밝혔습니다. 신종 진드기 매개 정내로바이러스가 일으키는 중증 간 손상의 분자 기전을 규명한 이번 성과는 급성 바이러스성 간 손상 표적 치료 전략 개발을 위한 검증 가능하고 확장성 있는 이론적 틀을 제공합니다.
본 연구에 사용된 모델은 Gsdme-KO Mouse(제품 번호: S-KO-10644)입니다. 관련 Knockout 마우스 모델도 확인하실 수 있습니다.
참고문헌
- Wang C, Zheng X, Zhang Y, Shang X, Qu Q, Li C, Zhang X, Jin N, Liu W, Li H. Gasdermin E couples viral pyroptosis to lethal hepatic lipid accumulation. Cell. 2026 Oct 1;189(20):6387-6405.e9. doi: 10.1016/j.cell.2026.07.011.
관련 모델
Gsdme-KO 파이롭토시스 연구
GSDME 의존성 세포 사멸과 바이러스성 간 손상 연구에 활용할 수 있는 모델입니다.
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