간외 소핵산 ③｜폐·기도 전달과 αvβ6 표적화, 호흡기 질환 치료 표적

2. 폐·기도 질환의 소핵산 표적과 개발 동향

폐 질환에는 기도 염증, 조직 재형성, 섬유화, 유전적 기능 이상 등 다양한 병리가 관여합니다. 불완전한 집계이지만 소핵산 개발 기반이나 잠재력이 있는 폐·기도 관련 표적은 최소 20개이며, 섬유화, 기도 염증, 점액·이온 채널, 낭성 섬유증, 다른 분야 표적의 폐 질환 응용 등으로 나눌 수 있습니다.

아래 목록에서는 인간화 표적 유전자 모델 관련 제품 번호를 확인할 수 있습니다.

염증성 폐 질환에서는 RAGE가 여러 전달 플랫폼에서 가장 많은 관심을 받는 표적입니다. 천식, COPD 등 만성 기도 질환에서 RAGE 발현이 증가하며 염증 증폭과 기도 재형성에 관여합니다.

Arrowhead의 ARO-RAGE는 Pulmonary TRiM™ 플랫폼으로 AGER 표적 siRNA를 흡입 전달해 RAGE 발현을 낮춥니다. 전임상 연구에서는 랫드 천식, COPD, 급성 폐 손상 모델에서 RAGE를 억제하고 염증을 줄였습니다. 시노몰구스 원숭이에서 단회 또는 반복 흡입 후 폐 조직의 막 결합 RAGE와 혈청 및 기관지폐포세척액(BALF)의 가용성 RAGE(sRAGE)가 용량 의존적으로 감소했습니다. 진행된 1/2a상 연구에는 건강한 자원자 58명과 천식 환자 19명이 참여했습니다. 전반적인 안전성과 내약성은 양호했고 혈장 약물 노출은 낮았습니다. 184 mg 단회 흡입 29일 후 혈청 sRAGE의 평균 최대 감소율은 76.6%±6.5%, BALF sRAGE 감소율은 90.2%±4.2%였습니다. 2회 투여 후 혈청 sRAGE 감소율은 건강한 자원자에서 88.7%±8.4%, 천식 환자에서 76.2%±12.0%였습니다. 흡입 siRNA가 낮은 전신 노출을 유지하면서 사람 폐에서 표적을 크게 조절할 수 있음을 보여줍니다[2]. 다만 바이오마커 감소가 증상 개선을 뜻하지는 않으므로 후속 임상 연구에서 치료 효과를 검증해야 합니다.

중국 기업도 RAGE 표적 소핵산 치료제를 개발하고 있습니다. 국위과학의 GW908 전임상 연구에서는 AGER 인간화 마우스 기관 내 투여 14일 후 폐 조직 RAGE mRNA가 90% 넘게 감소했고, 표적 단백질은 56일 관찰 기간에 약 80% 억제됐습니다. 시노몰구스 원숭이에서는 표적 단백질 knockdown이 84일간 지속됐습니다. 랫드 분무 투여 연구에서 투여 24시간 후 폐 약물 농도는 폐·간·신장 세 조직의 총 측정량 중 96.2%를 차지해 폐 조직 분포 가능성을 보여주었습니다[9]. 싸이아젠은 RAGE 표적 HUGO-GT™ 인간화 마우스(제품 번호: C002010)를 구축하고 폐 조직 내 인간 전사체와 단백질 발현을 검증했습니다.

폐 염증 질환은 지속적인 조직 손상과 면역 활성화를 특징으로 하며, 특발성 폐섬유증(IPF)은 진행성 폐 조직 흉터와 폐 기능 저하를 일으키는 만성 질환입니다. MMP7(기질 금속단백분해효소 7)은 세포외기질 재형성과 조직 손상 복구에 관여합니다. 발현 수준이 IPF 진행과 예후에 연관되어 잠재적 치료 표적으로 연구되고 있습니다.

Arrowhead가 개발한 ARO-MMP7 프로젝트는 Sarepta에 라이선스되어 SRP-1002로 개발을 이어가고 있습니다[21]. 전임상 연구에서는 폐 섬유화를 개선할 가능성을 보였습니다. 1/2a상 연구는 완료됐으며 공개 자료에는 양호한 안전성, 약동학 및 폐 기능 결과가 포함됐지만 표적 knockdown 약력학 결과는 공개되지 않았습니다[5]. TGF-β1/2, CTGF, HSP47, MUC5B 등도 소핵산 항섬유화 치료에서 연구되는 표적입니다.

MMP7 외에도 TGF-β1/2, CTGF, HSP47, MUC5B 등이 폐 섬유화와 점액 이상 연구에서 주목받고 있습니다. 표적마다 관여하는 병리 과정이 다르므로 향후 약물 개발은 구체적인 질환 기전과 환자 하위군을 고려해 평가해야 합니다.

낭성 섬유증(CF)은 CFTR 유전자 변이로 발생하는 유전 질환입니다. CFTR이 암호화하는 염화물 이온 채널은 상피세포의 이온과 수분 이동에 관여합니다. 기능 이상은 기도 점액의 탈수와 점도 증가를 일으켜 반복 감염 및 폐 기능 손상 위험을 높입니다. CFTR 변이에 따라 기존 저분자 조절제 외에도 ASO로 개입할 수 있습니다.

SpliSense가 개발한 흡입 ASO SPL84는 3849+10 kb C→T 변이가 있는 CF 환자를 대상으로 합니다. 이 변이는 잠복 스플라이스 부위를 활성화해 비정상 스플라이싱 전사체를 만들고 정상 CFTR 단백질 발현을 낮춥니다. 2a상 연구에서 폐 기능 개선 가능성이 나타났습니다. 공개된 결과에서 ppFEV1의 위약 대비 추정 평균 절대 개선은 약 10포인트였고 약 70%의 참가자가 5포인트 이상 개선됐습니다. 이는 흡입 ASO로 폐 유전 질환을 치료할 수 있다는 임상 개념 증명입니다[10]. 2b상은 2026년 9월 시작됐으며 기존 CFTR 조절제 치료에 더해 50 mg을 주 1회, 12주간 흡입하는 효과를 평가할 계획입니다[12]. 후속 자료로 특정 변이 환자군에서의 치료 가능성을 확인하게 됩니다. SPL84는 FDA 패스트트랙 및 희귀의약품 지정, EMA PRIME 지정을 받았으며 2026년 6월 낭성 섬유증 재단으로부터 최대 1,300만 달러의 지원금을 받았습니다[11]. 싸이아젠은 UTR 인간화 및 발현 검증을 포함해 CFTR 인간화 모델 6종을 구축했습니다.

RAGE 염증 조절, MMP7 기반 섬유화 개입, CFTR 비정상 스플라이싱 교정 등 폐 소핵산은 여러 치료 기전을 보여줍니다. 폐 소핵산의 전임상 평가에서는 ‘전달 인식’과 ‘표적 조절’이 모두 중요합니다. 동물과 사람 사이의 서열과 수용체 차이는 인간화 마우스 모델의 가치를 보여줍니다. αvβ6 등 수용체 매개 흡수를 이용하는 약물은 수용체 인간화 모델에서 리간드와 인간 수용체의 결합 및 내재화를 평가할 수 있으며, 조직 분포와 세포 위치도 함께 확인해야 합니다. 싸이아젠은 αvβ6 소단위인 ITGAV(C001866) 및 ITGB6(C001871) 인간화 모델을 제공합니다. 치료 단계에서는 AGER, MMP7 인간화 모델과 CFTR 변이 모델처럼 구체적 기전에 맞는 모델을 평가해야 합니다. 폐·기도 표적 인간화 모델은 그림 4에 정리되어 있습니다.

흡입 투여와 능동 표적 리간드 αvβ6을 결합한 폐 표적 전달은 CNS 및 근육과 다른 경로이며, 낮은 전신 노출이 안전성 측면의 장점입니다. 다음 편에서는 높은 혈류량과 여과 압력을 가진 신장으로 시선을 옮겨 소핵산의 신장 조직 표적 전달 논리를 살펴봅니다.