비만, 제2형 당뇨병, MASH, 죽상동맥경화증, 고요산혈증 등 대사·심혈관 질환은 전 세계 공중보건의 주요 과제입니다. GLP-1 단일 작용제, GLP-1/GIP 및 GLP-1/GCGR 이중 작용제, 나아가 GLP-1/GIP/GCGR 삼중 작용제가 잇달아 임상에서 중요한 성과를 거두면서 대사·심혈관 분야 신약 개발이 빠르게 확대되고 있습니다. 표적 발굴에서 임상 단계로 나아가는 과정에서는 모델 선택, 평가 지표 조합, in vivo와 in vitro를 연계한 시험 체계가 후보 약물의 선별 효율과 임상 전환 성공 가능성을 좌우합니다.
대사·심혈관 질환 분야에서 싸이아젠(Cyagen) 연구팀은 풍부한 프로젝트 경험을 바탕으로 고객 요구에 맞춰 국내외 제약사, 바이오텍 기업 및 연구기관과 폭넓게 협력해 왔습니다. 비만, 당뇨병, 비알코올성 지방간, 간 섬유화, 죽상동맥경화증, 신장 질환, 고요산혈증, 근감소증 등 다양한 질환 모델을 구축하고, 우수한 약효 평가와 작용기전 연구 서비스를 제공하여 기초 연구와 혁신 신약 개발을 폭넓게 지원합니다.
1. 대사·심혈관 약효 평가 모델
적절한 동물 모델은 약효 평가의 기반입니다. 주요 모델은 유전자 변형·인간화 모델과 질환 유도 모델로 나뉘며, 연구개발 단계에 맞춘 맞춤형 모델 제작도 지원합니다.
유전자 변형·인간화 모델
| 카탈로그 번호 | 모델명 | 연구 질환·분야 |
|---|---|---|
| C001590 | Abcb4-KO(FVB) 마우스 | PFIC3 |
| C001507 | Apoe-KO(6J) 마우스 | 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 |
| C001849 | Alpl-KO 마우스 | HPP, 골다공증, OS |
| C001703 | Agxt-KO 마우스 | 원발성 고옥살산뇨증, 글리옥실산 대사 |
| C001889 | Acute-PKD(inducible) 마우스 | ADPKD, 신세뇨관 구조·기능 및 신호전달 연구 |
| C001267 | Atp7b-KO 마우스 | 구리 대사 이상 질환 |
| I002079 | B6-hLPA(CKI)/Alb-cre/hPCSK9 마우스 | 고지혈증, 뇌졸중, ASCVD |
| C001828 | B6-Mmut*M698K/Mmut KO 마우스 | MMA |
| C001915 | B6-huSLC16A1 마우스 | 젖산 대사, 종양 |
| C001937 | B6-Uox KO/huURAT1 마우스 | 고요산혈증, 통풍 |
| C001938 | B6-Uox KO/huXDH 마우스 | 고요산혈증, 통풍 |
| C001974 | Chronic-PKD 마우스 | ADPKD, 신세뇨관 구조·기능 및 신호전달 연구 |
| C001549 | DIO-B6-M 마우스 | 비만 |
| C001265 | Foxj1 KO 마우스 | 원발성 섬모운동장애 |
| C001859 | Gpr75-KO 마우스 | 대사 이상 저항성 모델 |
| C001594 | Gcdh-KO 마우스 | GA1 |
| I001223 | Gla KO 마우스 | FD |
| C001702 | Gaa KO 마우스 | 당원축적병2형, 리소좀글리코겐 대사 |
| C001931 | huINHBC/huINHBE 마우스 | 지방 분포 및 저장 이상 관련 대사 질환, 비만, 관상동맥질환, NAFLD |
| C001586 | huXDH 마우스 | 고요산혈증, 통풍 |
| C001867 | huAPOE4 마우스 | 식이 유도고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 지질 대사 이상, 알츠하이머병 |
| I001020 | hCLDN18.2 마우스 | 소화기 종양, 대사 관련 |
| C001953 | H11-Alb-hHSD17B13 마우스 | MAFLD, MASH 및 기타 만성 간질환 연구 |
| CR014 | hGLP1R(SD) 랫드 | T2D, 비만및 기타대사성 질환 |
| C001542 | H11-Alb-hLPA 마우스 | Lp(a)심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고지혈증, 혈전성 심혈관 질환 |
| C001593 | hPCSK9 마우스 | 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환 등 대사성 질환과 뇌졸중, AD 등 신경퇴행성 질환 |
| C001601 | hGLP1R/Lep-KO(ob/ob) 마우스 | 2형 당뇨병, 비만 |
| C001723 | huGCGR 마우스 | 비만, 2형 당뇨병, MASH |
| C001636 | huMSTN(GDF8) 마우스 | 근위축증, 근감소증, 대사증후군 |
| C001704 | huURAT1 마우스 | 신성 저요산혈증, 통풍 등 요산 대사 관련 질환 |
| C001987 | huMYBPC3 마우스 | 비후성 심근병증, 확장성 심근병증 |
| C001400 | huANGPTL3 마우스 | 고지혈증, 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화성, 관상동맥질환, 관상동맥질환, 대사 표적 |
| C002115 | huSLC6A19/Pah-KO 마우스 | 페닐케톤뇨증 |
| C001709 | hALK7(ACVR1C) 마우스 | 비만, 2형 당뇨병등대사성 질환, 망막모세포종등악성 종양 |
| C002064 | huSLC6A19/Pah-R243Q 마우스 | 페닐케톤뇨증, 아미노산 대사 이상 |
| C001939 | hGLP1R/hGIPR/huGCGR 마우스 | 2형 당뇨병, 비만 |
| C001785 | huGCGR/hGLP1R 마우스 | 비만, 2형 당뇨병, MASH |
| I001221 | hutau/hGLP1R 마우스 | AD 등 Tau 단백질 관련 질환에서 GLP-1RA 계열 약물의 약효 평가 |
| C001599 | hGLP1R/hGIPR 마우스 | 2형 당뇨병, 비만 |
| C001421 | hGLP1R 마우스 | 2형 당뇨병, MASH/간 섬유화, 뇌졸중, 대사 표적 |
| C002108 | huANGPTL3/huPCSK9 마우스 | 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 장애등대사 질환 |
| C001744 | huPCSK9/huAPOC3-Tg 마우스 | 인간APOC3/PCSK9표적 치료제 개발, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증등대사성 질환 |
| C001845 | huKLKB1 마우스 | 혈장 프리칼리크레인 결핍증, HAE |
| C001622 | hKLB 마우스 | 비만, 당뇨병, MASH등대사성 질환, 염증성 질환및일부악성 종양 |
| C001642 | huKHK 마우스 | MASLD, 인슐린 저항성, 비만등대사 질환, 암 |
| C001600 | huINHBE/Lep-KO 마우스 | 2형 당뇨병, 비만, 지방 분포 및 저장 이상 |
| CR009 | H11-huREN(SD) 랫드 | 고혈압, 혈압 강하제 |
| C001592 | hMASP2 마우스 | 면역계 질환, 감염성 질환 |
| C001613 | huGPR75 마우스 | 비만, 대사증후군및심혈관 질환, 암 |
| C001684 | hFGFR1c 마우스 | 암, 대사성 질환 |
| C001520 | huGDF15 마우스 | 심장 질환, 당뇨병, 식욕부진증, 대장암, 전립선암등 |
| C002102 | huIL18/huIL18R1/huIL18RAP 마우스 | 자가면역 질환, 대사 질환, 염증, 종양 면역 |
| C001794 | huGDF8/huTFRC 마우스 | 근위축증, 근감소증, 대사증후군 |
| C001788 | huASGR1 마우스 | 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 비알코올성 지방간질환및간경변 |
| C001588 | huAPOC3-Tg 마우스 | 인간APOC3표적 치료제 개발, HTG |
| C001894 | huALB/Alpl-KO 마우스 | HPP, 골다공증, OS, HSA를 전달체로 하는 치료제 개발 |
| C001792 | hTGFB2 마우스 | 심혈관계 질환, 조직 섬유화 병변, 악성 종양 및 선천성 발달장애 |
| C001919 | hMASP2/huCFB 마우스 | 면역계 질환, 보체 매개 질환, 감염성 질환 |
| I001189 | hDPP4(BALB/c) 마우스 | MERS-CoV감염, COVID-19감염, 혈당 강하제 개발 |
| I001188 | hDPP4(2) 마우스 | MERS-CoV감염, COVID-19감염, 혈당 강하제 개발 |
| I001187 | hDPP4 마우스 | MERS-CoV감염, COVID-19감염, 혈당 강하제 개발 |
| I001220 | huPCSK9/Apoe-KO 마우스 | 고지혈증및심혈관 질환 |
| C001617 | huPCSK9 마우스 | 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환 등 대사성 질환과 뇌졸중, 알츠하이머병 등 신경퇴행성 질환 |
| CR010 | huNPR1(SD) 랫드 | 본태성 고혈압, 좌심실 비대, 울혈성 심부전및관상동맥 병변 |
| C001533 | huINHBE 마우스 | 비만, 지방 분포 및 저장 이상과 관련된 대사 질환 |
| C002000 | huSLC6A19 마우스 | 하트넙병, 페닐케톤뇨증및비만등대사 질환 |
| C002023 | huCNR1(2) 마우스 | 비만, 2형 당뇨병, 불안장애, 약물 의존, 인지 장애, 조현병 |
| C001803 | huCIDEB(1) 마우스 | MASLD, MASH, HCV, HBV, 세포 사멸및간세포 손상, 대사증후군, 비만및 기타지질 대사 연구 |
| C001685 | huFGF21 마우스 | 비만, 당뇨병, MASH등대사성 질환, 심혈관 질환, 암 |
| C001943 | huGPR75/huTFRC 마우스 | 비만, 대사증후군및심혈관 질환, 암 |
| C001368 | Lep-KO(ob/ob) 마우스 | 2형 당뇨병, 비만 |
| C001392 | Ldlr KO (em) 마우스 | 가족성 고콜레스테롤혈증 |
| C001609 | Mybpc3-KO 마우스 | HCM |
| C001560 | Pah-KO 마우스 | 페닐케톤뇨증 |
| C001692 | Pnpla3-I148M 마우스 | MASLD, 알코올성 간질환및간 섬유화, NASH, MASH |
| C001738 | Pah-R243Q 마우스 | 페닐케톤뇨증 |
| C001522 | RCL-hLPA/Alb-Cre 마우스 | Lp(a)심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고지혈증, 혈전성 심혈관 질환 |
| C001521 | RCL-hLPA 마우스 | Lp(a)심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고지혈증, 혈전성 심혈관 질환 |
| CR007 | Rosa26-huAGT/H11-huREN(SD) 랫드 | 고혈압, 혈압 강하제 |
| CR004 | Rosa26-huAGT(SD) 랫드 | 고혈압, 혈압 강하제 |
| C001207 | Trem2 KO 마우스 | 알츠하이머병AD, 종양, 대사증후군 |
| C001266 | Usp26-KO 마우스 | 클라인펠터 증후군 |
| C001232 | Uox KO 마우스 | 고요산혈증 |
질환 유도 모델
| 모델 번호 | 모델명 | 적용 분야 |
|---|---|---|
| C001549 | 고지방 식이 유도 비만(DIO) 마우스 모델 | 당뇨병 및 합병증 모델 |
| — | 고지방 식이 유도 비만(DIO) 랫드 모델 | 당뇨병 및 합병증 모델 |
| CG0017 | 랫드 폐동맥 고혈압(PAH) 모델 | 폐동맥 고혈압(PAH) |
| CG0022 | AAV-PCSK9 유도 죽상동맥경화증(AS) 모델 | 죽상동맥경화증(AS) |
| — | HFD+CCl4 유도 대사이상 관련 지방간염(MASH) 모델 | CCl4 유도 급성 간 손상 모델 |
2. in vitro·in vivo 통합 약효 평가 서비스
in vitro 약효·MOA 연구: 초기 후보물질 평가
대사 표적 약물 스크리닝에서는 렙틴, GLP-1, GIP, 아디포넥틴, 글루카곤, C-펩타이드 등 주요 내분비 표지자를 측정합니다. DPP4, PPAR, FXa, 칼슘 플럭스, cAMP, 포도당 흡수 등 효소 활성 및 세포 기능 시험을 수행하여 혈당 강하, 지질 조절, 항혈전 후보물질의 표적 활성을 초기 평가합니다.
작용기전(MOA) 연구에서는 일차 간세포, INS-1 췌도 세포, 지방세포, 사구체 메산지움 세포, HK-2 신세뇨관 세포를 활용해 약물이 당·지질 대사, 췌도 분비, 지방 분화, 간·신장 손상 경로를 어떻게 조절하는지 분석합니다. 분자 수준의 작용기전을 규명하여 in vivo 동물 시험 설계를 뒷받침합니다.
체중·혈당을 넘어 동반질환까지 종합 평가
비만, 심혈관 모델, 간 질환 모델 및 급성 췌장염 모델을 대상으로 체중, 섭식량, 혈당, 혈중 지질, 혈청 생화학 지표, 조직·장기 채취 및 병리 분석, 포도당 내성 시험(GTT), 인슐린 내성 시험(ITT) 등 in vivo 약효 평가를 제공합니다. 자세한 내용은 대사·심혈관 질환 CRO 서비스에서 확인할 수 있습니다.
3. 고지방 식이 유도 DIO 비만 마우스 약효 평가 사례
본 프로젝트에서는 표준적인 고지방 식이 유도 DIO 비만 C57BL/6J 마우스 모델을 사용해 GLP-1 단일 작용제(세마글루타이드, Semaglutide), GLP-1/GIP 이중 작용제(티르제파타이드, Tirzepatide), GLP-1/GCGR 이중 작용제(마즈두타이드, Mazdutide), GLP-1/GIP/GCGR 삼중 작용제(레타트루타이드, Retatrutide) 등 임상 개발에서 주목받는 체중 감량 후보 약물 4종의 in vivo 약효를 비교 평가했습니다.
체중·섭식량, 체성분, 당·지질 대사, 간 기능과 간 병리, 내장 지방 병리, 골격근 형태, 운동 기능을 종합적으로 평가하여 체중 감량, 혈당 강하, 지질 조절, 비알코올성 지방간 개선 및 근육 보호 효과를 분석했습니다. 이 결과는 GLP-1 표적 혁신 펩타이드 약물 선별을 위한 표준화된 in vivo 시험 설계와 참고 데이터를 제공합니다.
세마글루타이드(GLP-1 단일 작용제) 약효 검증
수컷 C57BL/6J 마우스(군당 6마리)에 총 열량의 60%가 지방에서 유래하는 고지방 사료를 24주간 급여해 비만 모델을 구축했습니다. 세마글루타이드는 체중 kg당 30 nmol을 하루 1회 피하 투여하고 28일간 평가했습니다. 지방량을 크게 줄이고 체중과 체성분을 조절했으며, 혈당과 인슐린 수치를 낮춰 당 대사를 개선했습니다.
DIO 마우스에 28일간 약물을 투여한 뒤 중단하고, 휴약 1주 후 체중, 섭식량 및 체성분을 측정했습니다. 휴약 후 체중과 섭식량은 빠르게 반등했지만, 투약 전후 체중과 체성분에는 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다.
티르제파타이드·마즈두타이드·레타트루타이드(이중·삼중 작용제) 평가
26주령 수컷 DIO 마우스를 20주간 유도한 뒤 야생형 대조군, 모델 대조군 및 용량별 투여군을 설정했습니다. 시험 약물은 격일로 피하 투여했으며, 28일간 평가했습니다.
체중·섭식량: 세 약물 모두 섭식을 억제하고 체중과 지방량을 줄였습니다. 감량은 주로 지방 감소에 따른 것이며 제지방량에 미치는 영향은 작았습니다. 효과는 용량 의존적이었고 삼중 작용제 레타트루타이드가 가장 우수했습니다.
혈중 지질·간 기능: TC, TG, LDL-C 등 지질 지표를 유의하게 낮추고 ALT, AST도 감소시켰습니다. 고지방 식이로 인한 지질 이상과 간 손상이 개선되었으며, 레타트루타이드 고용량군에서 가장 좋은 결과를 보였습니다.
당 대사: 공복 혈당을 낮추고 OGTT와 IPITT에서 포도당 내성과 인슐린 저항성을 개선했으며 인슐린 감수성을 높였습니다. 혈당 강하 효과는 레타트루타이드가 가장 우수했습니다.
내장 지방·간·골격근: pWAT, cWAT, iWAT 등 지방 조직 무게와 간 중량 지수가 유의하게 감소했습니다. 골격근 무게는 뚜렷하게 줄지 않아 체중 감소가 주로 지방 감소에 따른 것으로 나타났습니다. 내장 지방 감소 효과는 레타트루타이드 고용량군에서 가장 컸습니다.
간 병리: 간세포의 지방 공포, 염증 침윤 및 풍선 변성이 개선되고 NAS 점수가 낮아졌습니다. 비알코올성 지방간 병변이 완화되었으며 레타트루타이드 고용량군에서 조직 회복 효과가 가장 좋았습니다.
지방·골격근 형태: 레타트루타이드는 지방세포 크기를 줄였습니다. 비복근 근섬유 형태는 온전하게 유지되었고 위축은 관찰되지 않아 지방을 줄이면서 골격근을 보호하는 결과를 보였습니다.
운동 기능: 와이어 행잉 시험의 지구력은 향상되었지만 모든 군에서 앞다리 악력이 유의하게 감소했습니다. 이 변화는 근섬유 손상과 관련이 없는 것으로 나타났으며, 체중 감소와 에너지 재분배가 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다. 약효가 강할수록 악력 저하 폭이 컸습니다.
GLP-1 다중 작용제의 확산은 대사·심혈관 질환 치료 환경을 바꾸고 전임상 약효 평가에 더 높은 기준을 요구하고 있습니다. 신약 개발 초기 단계에서 표준화된 평가 체계를 마련하면 후기 임상 실패 위험을 낮추는 데 도움이 됩니다. 대사·심혈관 분야 약물 개발을 진행 중이라면 실험 설계에 대해 문의해 주세요.
