기전에서 임상까지: IGF1R 항체는 왜 갑상선 안병증 연구에 활용될까?

01서론: 안와 조직 염증에서 개입 가능한 수용체 신호로

안와 조직 염증에서 개입 가능한 수용체 신호로

TED의 핵심 문제는 단일 염증성 사이토카인의 이상이 아닙니다. 자가면역 자극과 안와 내 여러 세포 반응이 서로 연결되고, 그 결과 히알루론산 축적, 지방 조직 변화, 외안근 침범, 안구 돌출 등 복합적인 표현형으로 이어집니다. 이 과정에서 IGF1R은 성장과 생존을 담당하는 전통적인 수용체 티로신 키나아제에 그치지 않고 TSHR 관련 신호와도 연결됩니다. 따라서 항체를 이용한 수용체 기능 차단은 질환 기전을 검증할 수 있는 개입 방법입니다.

그러나 표적의 기전적 타당성이 모든 항체에서 동일한 치료 효과를 의미하지는 않습니다. 항체의 수용체 선택성, 신호 억제 정도, 조직 노출 및 안전성을 어떻게 확인하는지가 표적 생물학에서 신약 개발로 나아갈 때 필요한 실험 체계를 결정합니다.

02IGF1R은 왜 갑상선 안병증과 관련이 있을까?

TED의 세포 기반과 조직 재형성

TED 관련 병변은 안와 섬유아세포, 면역세포 및 안와 지방 조직에 영향을 미칩니다. 안와 섬유아세포는 염증 자극에 반응해 세포외기질 대사와 지방 생성에 관여합니다. 이 세포가 생성하는 친수성 글리코사미노글리칸, 특히 히알루론산(HA)은 조직 부종을 촉진할 수 있습니다. 염증 인자 분비와 세포 표현형 변화는 국소 반응을 더욱 악화시킵니다. 따라서 단일 사이토카인의 변화만으로 약물 작용을 평가하면 TED의 조직 표현형을 충분히 설명하기 어렵습니다.

질환 관련 세포에서 IGF1R의 발현과 기능

TED 관련 안와 섬유아세포와 T/B 세포에서는 IGF1R 발현이 증가하는 것으로 보고되었습니다. 수용체 활성화는 세포 증식, 분화 및 염증 관련 과정을 조절할 수 있습니다. 이는 IGF1R 항체 연구에 두 가지 근거를 제공합니다. 첫째, 병변 조직에서 수용체를 조절할 수 있다는 점이며, 둘째, 하위 신호가 염증과 조직 재형성을 연결할 수 있다는 점입니다. 그러나 발현 증가는 기전을 탐색하는 단서이지, 모든 환자가 특정 약물에 적합하다는 것을 예측하는 충분한 바이오마커는 아닙니다.

TSHR–IGF1R 기능적 연관성이 중요한 이유

TED는 갑상선자극호르몬 수용체(TSHR)와 관련된 자가면역 반응과 밀접하게 연결됩니다. TSHR과 IGF1R의 기능적 복합체 형성 및 신호 교차가 그 예입니다. TSHR 자극 후 관련 경로가 활성화되면 IGF1R 신호와 연계되어 안와 섬유아세포의 반응성이 높아질 수 있습니다. 따라서 IGF1R 길항은 일반적인 IGF-1 성장 신호 차단뿐 아니라 TSHR 관련 병리 반응을 낮출 수 있는지를 연구하는 방법이 됩니다. 복합체의 정확한 구조와 세포 유형별 분자 작용은 별도의 실험으로 확인해야 하며, ‘기능적 연관성’을 고정된 물리적 구조가 입증된 것과 동일시해서는 안 됩니다.

03IGF1R 신호는 염증·히알루론산 생성·조직 변화를 어떻게 촉진할까?

수용체 활성화와 PI3K–AKT 경로

IGF1R은 IGF-1 또는 IGF-2가 결합하면 자가인산화되고 IRS 등의 어댑터 단백질을 통해 신호를 전달합니다. PI3K–AKT는 세포 생존과 대사에 밀접하게 관여하는 대표 경로입니다. TED 관련 연구는 IGF1R과 AKT 활성화의 연관성을 제시했으며, p-IGF1R과 p-AKT는 차단 항체의 작용을 평가하는 근위 및 하위 지표로 활용할 수 있습니다. 이 지표는 경로 활성 상태를 반영하므로 세포 표현형 결과와 함께 해석해야 합니다. 인산화 수준의 변화만으로 조직 수준의 치료 효과를 추론할 수는 없습니다.

염증 인자와 병리 표현형의 연결

관련 세포 실험에서는 자극 후 염증 반응을 확인하기 위해 IL-6와 IL-8의 전사량 및 단백질 발현을 측정했습니다. IGF1R 신호가 억제되었을 때 이러한 지표가 감소해 수용체와 국소 염증 사이의 기능적 연관성을 뒷받침합니다. TED에는 히알루론산 생성, 안와 지방 변화, 섬유화 등도 관련됩니다. 이 조절 네트워크를 IL-6 또는 IL-8 두 지표만으로 모두 설명할 수는 없습니다. 연구 설계에서는 신호, 세포 산물, 질환 표현형을 서로 다른 근거 단계로 구분해야 합니다.

수용체 결합은 질환 관련 기능 차단과 같지 않다

항체가 IGF1R 세포외 도메인에 결합한다는 사실은 표적 인식을 보여줄 뿐입니다. 리간드 경쟁, 자가인산화 억제, TSHR 관련 반응에 대한 영향, 최종적인 질환 세포 기능 변화는 여러 단계의 실험으로 확인해야 합니다. IGF1R은 인슐린 수용체(INSR)와 구조적 연관성이 있으므로 초기 항체 스크리닝에서 교차 반응성을 측정해 비특이적 효과를 의도한 표적 작용으로 오해하지 않도록 해야 합니다.

04테프로투무맙: IGF1R 차단에서 질환 기전 검증까지

항체 분자와 작용 방식

테프로투무맙(개발 코드 R1507)은 IGF1R 표적 완전 인간 IgG1 단클론항체로, 수용체 세포외 영역에 결합해 관련 신호를 억제합니다. 체외 연구에서는 높은 결합 능력이 보고되었고 인슐린 수용체와 뚜렷한 교차 결합은 관찰되지 않았다고 설명합니다. 다만 결합 친화도, 수용체 길항 활성 및 임상 투여 효과는 서로 다른 평가 차원이므로 같은 의미로 해석해서는 안 됩니다.

환자 유래 세포로 확인한 신호 차단

Chen 등의 연구에서는 Graves병 관련 환자의 CD34 양성 섬유세포를 이용해 항체가 TSH와 IGF-1 작용에 미치는 영향을 평가했습니다. 수용체 차단은 AKT 인산화 감소와 IL-6 및 IL-8 발현 감소와 관련이 있었습니다. 환자 관련 세포 모델은 이종 발현 세포에서 수용체 결합만 측정하는 경우보다 질환과 관련된 자극 배경에 가까운 조건에서 약물 작용을 병리 신호와 연결할 수 있다는 장점이 있습니다.

체내 분포와 영상화 연구를 해석하는 방법

방사성 표지 R1507 면역 영상 연구에서는 BALB/c 누드 마우스의 SUM149 유방암 피하 이식 모델에서 111In 또는 89Zr 표지 항체의 종양 섭취와 체류를 측정하고 용량 및 수용체 포화 현상을 분석했습니다. 이 결과는 항체의 체내 표적 분포, 수용체 접근성 및 영상화 가능성을 평가하는 근거가 됩니다. 그러나 SUM149는 유방암 모델이므로 TED 동물 모델에서 안구 돌출이 완화된다는 직접적인 증거로 사용할 수 없습니다.

임상 연구가 IGF1R 표적의 위상을 바꾼 이유

TED에서 테프로투무맙의 임상 연구는 항-IGF1R 치료가 기전 검증에서 환자 효능 평가로 나아가는 데 중요한 근거를 제공했습니다. 일부 OPTIC 연구에서는 안구 돌출 반응률 등 임상 평가변수를 다루었으며, IGF1R 차단이 질환 관련 개선을 가져올 수 있음을 뒷받침했습니다. 대외 발표 시 구체적인 연구 대상자 수, 군별 반응률 및 통계값은 원 임상 논문과 대조해야 합니다. 서로 다른 연구 단계, 분석 집단 또는 평가변수 정의를 혼용하지 않는 것이 중요합니다.

효능 외에 위험도 살펴야 하는 이유

IGF1R은 신체의 성장과 대사에 폭넓게 관여하므로 수용체를 차단할 때 혈당 대사 관련 사건, 특히 고혈당과 근육 경련 등을 모니터링해야 합니다. 연구 독자에게 강조할 점은 INSR과 직접 교차 결합하지 않는다는 사실만으로 혈당에 영향이 없다고 추론할 수 없다는 것입니다. IGF1R의 생리적 역할, 장기 노출 및 환자의 기저 상태는 모두 안전성 평가에 영향을 줍니다. 임상 사용과 관련해 알려진 다른 위험은 최신 허가사항과 연구 문헌을 기준으로 확인해야 합니다.

05VRDN-001/VRDN-003: 길항 활성에서 투여 방식 최적화로

차세대 항체가 지향하는 개발 목표

항체 차단 기전이 확립된 이후 연구개발의 초점은 투여 편의성, 혈중 노출 및 장기 치료 부담으로 확대되고 있습니다. VRDN-003은 VRDN-001을 기반으로 반감기를 연장하도록 설계한 후보 항체입니다. 연구에 따르면 두 항체의 항원 결합 영역은 동일하며, IGF1R 길항 작용을 유지하면서 약동학을 변화시키는 것이 목표입니다. 이러한 ‘분자 최적화’가 임상적 우월성의 입증을 의미하지는 않으며 적절한 임상 비교가 필요합니다.

VRDN-003의 체외 활성을 검증하는 방법

인간 안와 맥락막 섬유아세포(HOCFs)와 IGF1R 고발현 세포에서 VRDN-003과 VRDN-001을 비교했습니다. 수용체 결합 EC50는 약 2.41 nM이었습니다. 제시된 실험 조건에서 50 nM 이상일 때 IGF-1 결합 억제율은 95%를 넘었고, IGF-1 유도 IGF1R 및 AKT 인산화 억제 IC50는 약 0.1~0.2 nM이었습니다. 이 지표들은 수용체 길항 작용을 유지한다는 점을 함께 뒷받침하지만 특정 모델과 실험 조건에 따른 값이므로 모든 실험실에서 통용되는 기능 임계값으로 보아서는 안 됩니다.

반감기 연장에 따른 약동학 차이

시노몰거스 원숭이 단회 투여 연구에서 VRDN-003의 반감기는 약 11.9~12.8일, VRDN-001은 약 6.3~6.6일이었습니다. VRDN-003의 AUCinf는 약 65% 증가했고 청소율은 약 40% 감소했으며 피하 투여 생체이용률은 약 71%였습니다. 이러한 데이터는 분자 공학이 동물 체내 약물 노출을 크게 변화시킬 수 있으며 피하 투여 계획을 탐색하는 근거가 됨을 보여줍니다. 다만 이를 환자의 투여 간격이나 더 나은 임상 결과로 직접 환산할 수는 없습니다.

장기 작용 항체가 답해야 할 질문

노출 시간이 길어지면 수용체 점유가 지속될 가능성도 있습니다. 따라서 투여 경로별 노출-효과 관계, 혈당 변화, 표적 관련 이상반응, 약물 제거 후 회복 양상을 연구해야 합니다. 공개된 전임상 자료는 주로 PK/PD에 집중되어 있으며 체계적인 조직병리·독성 자료는 제한적입니다. 안전성 논의는 근거의 범위를 지켜야 하며 ‘중대한 사건이 보고되지 않았다’를 ‘위험이 없다고 입증되었다’고 표현해서는 안 됩니다.

06IGF1R 치료 항체의 전임상 평가를 어떻게 설계할까?

IGF1R 치료 항체의 검증 경로는 ‘결합 특이성—신호 작용—질환 관련 세포 기능—체내 노출 및 효능—안전성’ 순서로 설계해야 합니다. 각 지표는 서로 다른 근거 역할을 합니다. 친화도 평가는 표적에 안정적으로 결합할 수 있는지를 설명하고, 리간드 경쟁 및 수용체 인산화는 의도한 길항 작용을 보여줍니다. 질환 관련 세포 결과는 병리 기전에 미치는 영향을 설명하며 동물 연구는 노출, 효능 및 안전성을 연결합니다.

전임상 평가 단계별 핵심 질문

특히 방사성 표지 항체를 이용한 SUM149 종양 영상화, TED 환자 유래 세포의 기능 실험, TED 임상시험은 서로 다른 근거 수준에 속합니다. 이들은 서로 보완할 수 있지만 한 모델의 데이터를 다른 질환 평가변수의 근거로 대체할 수는 없습니다. 실제 프로젝트에서 모델은 항체 작용 기전, 후보 분자의 종간 반응성, 적응증 및 측정 가능한 평가변수를 함께 고려해 선택해야 합니다.

07싸이아젠의 연구 지원: IGF1R 항체 발굴부터 기능·효능 평가까지

표적 기전에 맞는 완전 인간 항체 발굴

IGF1R 항체 개발 초기에는 단순히 결합 분자를 얻는 것 외에도 수용체를 선택적으로 인식하는지, 원치 않는 INSR 교차 반응이 있는지, IGF-1 관련 신호를 효과적으로 길항하는지, 후속 공학적 개량에 적합한 분자 특성을 갖는지를 확인해야 합니다. 싸이아젠의 HUGO-Ab^™ 완전 인간 항체 발굴 플랫폼과 HUGO-Mab^™ 관련 역량은 항체 발굴과 후보 분자 스크리닝의 기술 경로로 활용할 수 있습니다. 실제 프로젝트에서는 면역 항원 형태, 필요한 에피토프, 후보 항체의 판정 기준 및 목표 적응증을 먼저 정해야 합니다.

세포 모델을 활용한 신호 및 기능 검증

후보 항체 발굴 후에는 관련 세포 배경을 우선 고려해 기능을 평가해야 합니다. 싸이아젠은 유전자 변형 세포 및 관련 모델의 맞춤 제작 서비스를 제공하며 프로젝트 요구에 따라 IGF1R 과발현, 유전자 결손 또는 기타 유전적 변형 시스템을 논의해 수용체 의존성 및 신호 특이성 검증을 지원할 수 있습니다. TED 연구에서는 일반 공학 세포와 환자 유래 안와 조직 관련 세포도 구분해야 합니다. 전자는 수용체와 신호 기전 연구에 유용하고, 후자는 질환 배경에 더 가깝지만 세포 출처와 이용 가능성을 별도로 확인해야 합니다.

적응증과 항체 기전에 따라 in vivo 연구 경로 선택

전임상 모델을 일반적인 종양 이식 모델에 그대로 적용해서는 안 됩니다. 예를 들어 SUM149 모델은 IGF1R 항체의 결합과 체내 분포를 평가할 수 있지만 TED의 염증이나 안구 조직 변화를 대표하지 않습니다. TED를 적응증으로 하는 연구라면 질환 관련 기전, 후보 항체와 연구 대상 동물 수용체의 반응성, 국소 조직 평가변수 및 안전성 모니터링을 중심으로 설계해야 합니다. 싸이아젠의 동물 모델 구축 및 전임상 효능 평가 서비스는 프로젝트 상담 경로로 활용할 수 있으며, TED 전용 모델의 이용 가능성과 검증 수준은 기술팀에 별도로 확인해야 합니다.

발굴부터 평가까지 연구 의사결정을 뒷받침하는 근거 연결

실용적인 IGF1R 항체 프로젝트는 먼저 결합 및 경쟁 실험으로 기전 목표에 맞지 않는 분자를 제외하고, 수용체 인산화와 염증 인자 등의 지표로 작용 기전을 연결한 뒤 관련 동물 또는 질환 연구 체계에서 PK/PD, 표적 점유 및 안전성을 해석해야 합니다. 싸이아젠의 항체 발굴, 세포 모델 및 효능 평가 서비스를 연계하면 각 단계의 실험 설계를 동일한 연구 질문에 맞춰 이어가고, 양성 결과를 얻고도 다음 단계로 진행하지 못하는 상황을 줄일 수 있습니다.

08연구 상담

IGF1R–TSHR 신호를 연구하거나 IGF1R 길항 항체를 발굴 중인 연구팀, 또는 수용체 결합·염증 관련 세포 기능·전임상 효능 검증 체계를 구축하려는 연구팀은 목표 적응증, 후보 분자 현황, 세포 배경 및 기대 측정값을 공유해 적절한 연구 경로를 논의할 수 있습니다.

• HUGO-Ab™ 완전 인간 항체 발굴 플랫폼
• 세포 모델 맞춤 제작 서비스
• 전임상 약효 평가 서비스

09맺음말: 질환 기전에서 신뢰도 높은 항체 개발 근거까지

IGF1R이 TED 연구에서 중요한 이유는 수용체 신호와 안와 조직의 염증·재형성 사이의 관계를 연구할 수 있고 테프로투무맙이 세포 기능 근거에서 임상 효과 검증으로 나아간 경로를 보여주기 때문입니다. VRDN-003 등 후속 후보의 연구는 항체 공학의 과제가 약동학, 투여 편의성 및 위험 관리로 확장되었음을 보여줍니다. 연구자와 제약기업 개발팀에 중요한 것은 단일 지표를 가능한 한 많이 쌓는 것이 아니라 각 실험이 명확한 질문에 답하도록 하고 기전, 후보 분자 기능, 질환 관련 표현형 및 전임상 중개 근거를 연결하는 것입니다.

10참고문헌

1. Girnita L, Smith TJ, Janssen JAMJL. It Takes Two to Tango: IGF-I and TSH Receptors in Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(Suppl_1):S1-S12. doi:10.1210/clinem/dgac045.
2. Cui X, Wang F, Liu C. A review of TSHR- and IGF-1R-related pathogenesis and treatment of Graves’ orbitopathy. Front Immunol. 2023;14:1062045. doi:10.3389/fimmu.2023.1062045.
3. Chen H, et al. Teprotumumab, an IGF-1R blocking monoclonal antibody inhibits TSH and IGF-1 action in fibrocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1635–E1640. doi:10.1210/jc.2014-1580.
4. Smith TJ, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376:1748–1761. doi:10.1056/NEJMoa1614949.
5. Heskamp S, et al. ImmunoSPECT and immunoPET of IGF-1R expression with the radiolabeled antibody R1507 in a triple-negative breast cancer model. J Nucl Med. 2010;51:1565–1572. doi:10.2967/jnumed.110.075648.
6. Teo HM, Smith TJ, Joseph SS. Efficacy and Safety of Teprotumumab in Thyroid Eye Disease. Ther Clin Risk Manag. 2021;17:1219–1230. doi:10.2147/TCRM.S303057.
7. Newell R, Zhao Y, Bedian V. Design and Preclinical Characterization of VRDN-003, a Next-Generation, Half-life Extended Antibody to IGF-1 Receptor in Development for Thyroid Eye Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(8):4044.
8. Foster K, et al. VRDN-003... Safety and Pharmacokinetic Results of Subcutaneous Administration in Healthy Volunteers. J Endocr Soc. 2024;8(Suppl 1):bvae163.2125. doi:10.1210/jendso/bvae163.2125.

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