항체 인간성 평가의 사각지대 해소｜싸이아젠, 다중 해상도 AI 모델 ‘IgScope’ 발표

2. 기술적 돌파구: IgScope의 3단계 평가

IgScope는 2,300만 개 파라미터로 처음부터 학습한 항체 Transformer 인코더입니다. 학습 데이터에는 사람·마우스·낙타과 동물의 중쇄, 경쇄, VHH 나노바디 서열을 포함한 1억 1,900만 개 서열이 사용됐습니다. 영역 분리형 어텐션 모듈을 도입하고 30% 비율의 키메라 서열 증강 학습을 결합해 FR 정보로 CDR 인간성을 추론하는 지름길 학습을 모델 구조에서 억제합니다.

두 가지 핵심 아키텍처 혁신

• Module A: 영역 분리형 인코더: 어텐션 메커니즘이 동일한 IMGT 영역 안에서만 상호작용하도록 설계했습니다. CDR 표현은 CDR 자체의 아미노산 서열만으로 산출되며 FR 서열의 영향을 받지 않습니다. 이에 따라 영역별 점수를 국소적이고 독립적으로 평가할 수 있습니다.
• Module B: 글로벌 인코더: 전체 서열 어텐션을 적용해 항체 사슬의 종 판별과 잔기 수준 평가를 수행합니다. 여기에 조상 생식세포계열 유전자 예측(AGP)과 돌연변이 과정 예측(MPP)이라는 두 가지 진화 보조 과제를 추가해 잔기 수준의 정밀한 평가 신호를 제공합니다.

한 번의 추론으로 IgScope는 다음 세 단계 결과를 출력합니다.

1. 사슬 수준: 중쇄·경쇄·VHH 각각의 전체 서열 인간성 확률을 제시합니다.
2. 영역 수준: IMGT가 정의한 7개 영역(FR1–CDR1–FR2–CDR2–FR3–CDR3–FR4)별 인간성 점수를 제시합니다.
3. 잔기 수준: 각 아미노산 위치의 인간성 확률을 제시해 비인간 유래 변이 잔기를 찾아냅니다.

3. 엄격한 검증: 다양한 실험으로 신뢰성 확인

1. 국소성 검증: CDR 점수는 FR 서열에 의존하지 않음

모든 FR 토큰을 마스킹해도 IgScope의 CDR 식별 정확도는 거의 낮아지지 않았습니다(그림 2a, 그림 3c). 반면 주요 항체 대규모 모델 AntiBERTy는 FR을 마스킹했을 때 종 판별 AUC-ROC가 0.672까지 하락했습니다(그림 3c). 이는 해당 모델의 판단이 FR 신호에 크게 의존함을 보여줍니다. 사람 FR 서열에 마우스 유래 잔기를 되돌려 넣는 복귀 돌연변이 시험에서 IgScope의 잔기 식별 정확도는 93.4%에 달해, 인간 골격에 섞인 단일 비인간 아미노산 잔기도 찾아냈습니다(그림 2b).

2. 외부 데이터셋에서 우수한 종합 성능

완전히 독립된 VDJServer 외부 테스트셋에서 IgScope의 종 판별 AUC-ROC는 0.9997로, Humatch, AntiBERTy, OASis, T20 등 주요 도구보다 높았습니다(그림 3b). 또한 합성 키메라 인간화 항체 69,899개 서열을 대상으로 한 평가에서 인간화 이식 탐지 ROC-AUC는 0.9938을 기록해, FR과 CDR의 유래 종이 다른 키메라 분자를 높은 정확도로 식별했습니다(그림 3d–f).

3. 임상 ADA 발생률과 높은 상관관계

임상 ADA 데이터가 있는 치료용 항체 217개 데이터셋에서 IgScope 사슬 수준 점수와 임상 ADA 발생률의 Pearson 상관계수는 r = −0.567로, 공개 모델 중 최상위 그룹에 속했습니다. ADA 발생률 10% 초과를 이진 분류 임계값으로 설정했을 때 ROC-AUC는 0.807로, HLA-II 에피토프 기반 면역원성 예측 도구 4종보다 우수했습니다(그림 4). 최장 비인간 유래 서열과 비인간 잔기 비율 등 잔기 수준 지표도 ADA 발생률과 상관관계를 보였습니다. 이는 항체 사슬 전체의 유사도뿐 아니라 국소적인 비인간 서열도 면역원성과 관련됨을 뒷받침합니다(Extended Data Table 2).

4. 두 가지 적용 시나리오: 항체 개발의 실제 과제 해결

시나리오 1: AI 설계 항체를 점검해 높은 전체 점수의 함정 발견

연구팀은 네 가지 주요 항체 생성 모델(BoltzGen, IgGM, ODesign, RFantibody)이 생성한 3,359개 서열을 평가했습니다. AI 생성 항체의 사슬 전체 인간성 점수는 0.966~0.988로 자연 인간 항체와 거의 구분되지 않았지만, 모든 모델에서 CDR 영역 점수는 자연 인간 CDR보다 유의하게 낮았습니다(P < 1×10⁻³⁰, 그림 5a–c). 기존의 사슬 수준 점수만 사용하면 CDR에 비인간 위험이 있는 AI 설계 항체가 다수 통과할 수 있습니다. IgScope의 영역 수준 점수는 이 결함을 찾아 AI 항체 설계에 중요한 검증 단계를 더합니다.

시나리오 2: 완전 인간 항체 마우스 플랫폼의 정밀 품질 관리

싸이아젠(Cyagen)이 자체 개발한 HUGO-Ab 계열 완전 인간 항체 마우스에는 HUGO-Mab 완전 인간 단클론항체 마우스, HUGO-Light 완전 인간 공통 경쇄 항체 마우스, HUGO-Nano chVHH 낙타화 인간 나노바디 마우스가 포함됩니다. 이 모델은 항체 발굴에 중요한 도구입니다. 가변 도메인 전체는 인간 유래로 설계됐지만 VHH 나노바디의 안정성을 위해 FR2 영역에는 낙타과 동물의 특징적인 아미노산 잔기 4개(FERF 모티프)를 의도적으로 남깁니다(그림 6e).

인간화 마우스 유래 서열은 사슬 전체 점수와 7개 FR 영역 점수가 모두 자연 인간 서열에 가까워 AI가 de novo 설계한 서열보다 우수했습니다(HIS-Mouse 경쇄 FR4 점수는 예외, 그림 6a–c). HUGO-Nano chVHH 서열은 사슬 전체 점수가 거의 완전한 인간 수준이었지만, 기존 도구는 안정성을 위해 의도적으로 남긴 비인간 잔기 4개를 포착하지 못했습니다(그림 6c).

IgScope의 영역별 점수는 HUGO-Nano chVHH 서열에서 FR2 점수만 낮고 다른 영역은 모두 높은 상태임을 정확히 찾아냈습니다. 특징적인 잔기 4개를 마스킹하자 FR2 점수는 즉시 인간 수준으로 회복됐습니다(그림 6d). 이는 IgScope가 인간화 마우스 유래 항체 서열을 정밀하게 품질 관리하고, 실제 인간성 결함과 설계상 의도된 비인간 잔기를 구분해 오판을 방지하는 계산 기준으로 활용될 수 있음을 보여줍니다.

5. 연구 한계와 향후 전망

논문은 모델의 한계도 객관적으로 제시합니다.

1. 종계열 서열이 일치하는 CDR 모티프: 사람과 마우스 생식세포계열 유전자에서 CDR 모티프가 완전히 일치하면 영역 국소 모델의 식별에는 이론적인 한계가 있습니다(그림 2e, f).
2. 단일 사슬 평가: 현재 모델은 항체 단일 사슬 서열만 처리하며 중쇄·경쇄 페어링, VH–VL 계면, 3차원 구조 정보는 고려하지 않습니다.
3. 임상 ADA 데이터의 교란 요인: 임상 ADA 평가 결과는 투여 용량, 투여 방식, 측정 방법 등 여러 요인의 영향을 받습니다. 서열 예측은 계산 기반 가설이므로 in vitro 및 in vivo 실험으로 검증해야 합니다.

향후 전망

앞으로 IgScope는 싸이아젠의 AbSeek^™ 지능형 항체 계산 플랫폼에 통합될 예정입니다. 항체 인간화 최적화와 AI 생성 항체 위험 점검에 활용하고, HUGO-Ab 완전 인간 항체 마우스에서 얻은 실제 시퀀싱 데이터와 결합해 AI 계산 예측과 동물 유래 데이터가 연결되는 폐쇄형 연구개발 체계를 구축할 계획입니다. 이를 통해 치료용 항체의 초기 개발 가능성 평가를 지원하고 임상 후기의 면역원성 실패 위험을 낮추는 데 기여할 것으로 기대됩니다.

IgScope를 활용한 다중 해상도 항체 인간성 점수 분석이 필요하시면 문의해 주세요. 기술 지원과 상담을 제공해 드립니다.