암 면역치료의 새로운 가능성: T세포 인게이저(TCE)

암 면역치료의 핵심 목표는 면역계가 암세포를 인식하고 제거하는 능력을 회복하거나 강화하는 것입니다. 면역관문억제제(ICI)와 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료는 여러 혈액암과 일부 고형암에서 획기적인 진전을 이루었습니다. 그러나 ICI는 종양 미세환경에 이미 침윤한 림프구에 의존하므로 면역학적 "콜드 종양"에서 반응률이 낮을 수 있습니다. CAR-T는 뚜렷한 치료 효과를 보이지만 제조 기간이 길고 비용이 높으며 환자별 맞춤 제작이 필요합니다. 고형암에서는 종양 침윤 부족과 면역억제성 미세환경도 과제로 남아 있습니다.

T세포 인게이저(T-cell engager, TCE)는 항체 공학을 통해 T세포의 세포독성 잠재력을 종양세포로 직접 재지향하는 분자입니다. 한쪽은 CD19, CD20, BCMA, DLL3 등의 종양 관련 항원을 인식하고 다른 한쪽은 T세포 표면의 CD3에 결합해 두 세포를 가까이 끌어당기고 면역 시냅스 형성을 유도합니다. 이 활성화는 MHC 항원 제시에 의존하지 않으며 T세포 고유의 TCR 에피토프 특이성에도 제한되지 않습니다. 활성화된 T세포는 퍼포린과 그랜자임을 방출해 표적 세포를 공격하고, IFN-γ와 TNF-α 등의 사이토카인을 분비해 면역반응을 증폭합니다. 이 글에서는 TCE의 작용 기전, 분자 설계, 적용 분야, 장점과 한계를 살펴봅니다.

1　TCE의 핵심 작용 기전

1.1　두 표적에 대한 정밀한 결합

TCE 분자는 두 개의 기능적 결합 도메인을 갖습니다. 한쪽은 T세포 표면의 CD3를 특이적으로 인식하고 다른 한쪽은 종양세포 표면의 종양 관련 항원(tumor-associated antigen, TAA)에 결합합니다. 이러한 이중 표적 결합으로 종양세포와 T세포 사이에 분자 다리를 형성하고 두 세포를 강제로 가까이 끌어당깁니다.

1.2　면역 시냅스 형성

세포 간 근접 접촉은 TCR-CD3 복합체의 집적을 유도해 기능적인 세포독성 면역 시냅스를 형성합니다. 이는 생리적 항원 제시 후 나타나는 T세포 활성화 구조를 모방합니다.

1.3　MHC 비의존적 T세포 활성화

이러한 가교 작용은 MHC 분자의 항원 제시를 우회하고 T세포 내 인산화 연쇄 반응을 유발합니다. 이에 따라 T세포의 살상 신호 경로가 활성화되고 휴지 상태의 T세포가 빠르게 세포독성 T세포로 전환됩니다.

1.4　표적 세포 용해와 면역 증폭

활성화된 T세포는 퍼포린과 그랜자임 등 세포독성 물질을 빠르게 방출해 표적 세포를 직접 용해합니다. 동시에 IFN-γ와 TNF-α 등의 사이토카인을 분비해 국소 면역반응을 증폭하고 더 많은 면역세포를 모집해 종양세포 제거에 참여시킵니다. 이 과정에서 항종양 면역반응이 연쇄적으로 증폭됩니다[2].

2　TCE의 적용 분야

2.1　혈액암

혈액암은 TCE 치료가 가장 성숙하게 개발된 분야입니다. CD19, CD20, BCMA, GPRC5D 등의 표적 항원이 종양세포 표면에 높고 균일하게 발현되고, 혈액과 골수에서 종양세포와 T세포가 충분히 접촉할 수 있으며, 면역억제성 미세환경의 영향이 비교적 약하기 때문입니다. 2026년 4월 기준 집계에 따르면 전 세계 승인 TCE 12종 중 9종이 혈액암 치료용입니다. 기술적으로는 BiTE, DART와 같은 짧은 반감기 구조와 DuoBody, CrossMab 같은 IgG 유사 장시간 작용 구조를 모두 활용할 수 있습니다.

(1) B세포 급성 림프모구성 백혈병: CD19 표적

블리나투모맙(Blinatumomab)은 TCE 분야의 획기적인 약물로, 주로 재발성 또는 불응성 B세포 급성 림프모구성 백혈병 치료에 사용됩니다.

(2) B세포 림프종: CD20 표적

현재 CD20 표적 TCE 네 종이 승인되어 있습니다. 모수네투주맙(Mosunetuzumab), 글로피타맙(Glofitamab), 엡코리타맙(Epcoritamab), 오드로넥스타맙(Odronextamab)이며, 적응증에는 여포성 림프종과 미만성 거대 B세포 림프종이 포함됩니다.

(3) 다발성 골수종: BCMA 및 GPRC5D 표적

다발성 골수종 치료제로 BCMA×CD3 표적 약물인 테클리스타맙(Teclistamab), 엘라나타맙(Elranatamab), 린보셀타맙(Linvoseltamab)과 GPRC5D×CD3 표적 약물인 탈쿠에타맙(Talquetamab) 등 네 종이 승인되어 있습니다.

2.2　고형암

고형암은 TCE 치료에 가장 큰 기회이자 과제입니다. 혈액암과 달리 고형암은 치밀한 기질 장벽, 종양 미세환경의 면역억제, 높은 종양 이질성 등 여러 요인으로 인해 오랫동안 TCE 개발이 어려웠습니다. 그럼에도 탈라타맙(Tarlatamab)을 비롯한 TCE가 고형암에서 진전을 보였습니다. DLL3×CD3 표적 탈라타맙은 2024년 5월 재발성/불응성 소세포폐암 치료제로 FDA 가속 승인을 받아 고형암 대상 최초의 시판 TCE가 되었습니다. 여러 표적 후보물질이 주요 임상 단계에 진입해 있습니다.

• DLL3: 소세포폐암
• Claudin 18.2: 위암, 췌장암
• PSMA, STEAP1: 전립선암
• HER2: 유방암, 위암

2.3　자가면역질환

TCE의 적용 분야는 암에서 자가면역질환으로 확대되고 있습니다. 자가면역질환에서는 자가반응성 B세포와 같은 병원성 면역세포를 제거하거나 면역 균형을 조절하는 접근이 연구되고 있습니다[3]. T세포와 B세포를 연결해 T세포가 병원성 B세포를 깊이 제거하도록 하고 "면역 재설정"을 유도하는 것이 핵심 개념입니다. 현재 대부분의 개발 파이프라인은 초기 임상 단계에 있습니다.

3　TCE의 주요 장점

3.1　광범위하고 효율적인 항종양 기전과 내성 극복 가능성

1. MHC 소실에 따른 종양 면역 회피 우회: TCE는 TAA와 T세포 표면의 CD3를 동시에 결합해 면역 시냅스를 직접 형성하고 T세포를 활성화합니다. 이 과정은 MHC 항원 제시에 의존하지 않으므로 MHC 발현이 낮아지거나 소실된 종양세포도 공격할 수 있어 일반적인 면역 회피 기전을 우회합니다.
2. 체내에서 이용 가능한 T세포 동원: TCE는 CD3를 통해 T세포를 모집하므로 T세포 고유의 TCR 에피토프 특이성에 제한되지 않습니다. 종양 특이적 T세포에 국한하지 않고 체내에서 이용 가능한 T세포를 활용할 수 있습니다.
3. 면역억제성 고형암에서의 기전상 이점: MHC 항원 제시에 의존하지 않기 때문에 면역세포 침윤이 부족하거나 면역억제성 종양 미세환경을 가진 경우 기전상 이점이 있습니다. DLL3 표적 재발성/불응성 소세포폐암 등 고형암에서 진전이 확인되었습니다.

3.2　모듈형 연구개발 플랫폼으로 신약 개발 효율 향상

TCE 구축은 모듈형 설계에 기반합니다. scFv를 조합해 BiTE를 구성할 수 있으며 Fc를 추가해 HLE-BiTE로 만들 수도 있습니다. CD3 결합 모듈을 표준화해 재사용하고 TAA 결합 모듈만 교체하면 다양한 종양을 표적하는 TCE 후보 분자를 신속하게 구축할 수 있습니다.

3.3　유연한 투여와 안전성 관리

1. 단시간 작용 BiTE: Fc 구조가 없고 분자 크기가 작아 반감기가 매우 짧으므로 자주 투여해야 합니다. 반면 CRS 등의 이상반응이 발생할 경우 투여를 중단하면 비교적 빠른 대사가 가능해 CAR-T가 체내에 장기간 남아 지속적인 독성을 유발할 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다.
2. 장시간 작용 HLE-BiTE: BiTE에 Fc를 연결해 반감기를 크게 연장합니다.

4　TCE의 본질적인 한계

4.1　주요 임상 안전성 위험인 사이토카인 방출 증후군(CRS)

T세포가 비특이적으로 대량 활성화되면 짧은 시간에 IL-6, TNF-α 등의 염증성 사이토카인이 급격히 방출될 수 있습니다[4]. 경증에서는 발열과 피로가 나타나며 중증으로 진행하면 저혈압, 쇼크, 다장기 손상을 일으킬 수 있습니다.

4.2　고형암 적용을 가로막는 여러 기술 장벽

첫째, 다수의 고형암에서 TAA가 정상 조직에도 낮은 수준으로 발현되어 on-target off-tumor(표적 항원을 발현하는 정상 조직에 대한 작용) 독성이 발생할 수 있습니다. 둘째, 치밀한 종양 기질은 분자량이 큰 IgG형 TCE의 침투를 제한합니다. 소분자 BiTE는 상대적으로 침투성이 높지만 반감기가 지나치게 짧아 고형암에서 지속적으로 작용하기 어렵습니다. 셋째, 면역억제성 미세환경이 T세포 침윤 부족과 기능 소진을 유발할 수 있습니다.

4.3　분자 포맷에 따른 생산 및 투여 제약

1. Fc가 없는 포맷(BiTE, DART, TandAb): 반감기가 짧아 지속적인 정맥 주입이 필요하며 치료 비용과 환자 순응도 측면에서 부담이 커질 수 있습니다.
2. IgG 포맷(CrossMab, KIH): 분자량이 크고 고형암 침투성이 낮은 편이며, 생산 공정이 복잡하고 초기 분자 구축 비용이 높아질 수 있습니다.

5　결론과 전망

10여 년의 기술 발전과 임상 검증을 거쳐 TCE는 혈액암 분야에서 성과를 내고 상업화가 빠르게 진행되고 있습니다. CD19, CD20, BCMA 표적 약물은 림프종과 다발성 골수종 치료에 널리 사용되고 있습니다. 고형암에서는 DLL3 표적 TCE가 재발성/불응성 소세포폐암에서 성과를 내며 고형암 분야의 첫 주요 성공을 보여 주었습니다. Claudin 18.2, PSMA, HER2 표적 파이프라인도 꾸준히 개발되고 있습니다.

앞으로 TCE 연구는 "독성 감소, 효능 향상, 적응증 확대"를 중심으로 이어질 전망입니다. AI 기반 항체 발굴이 발전하면서 TCE가 더욱 고도화될 수 있으며, 치료가 어려운 혈액암과 고형암, 자가면역질환 환자에게 새로운 가능성을 제공할 것으로 기대됩니다.

참고문헌

1. Singh A, Dees S, Grewal IS. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. British Journal of Cancer. 2021;124(6):1037-1048.
2. Huehls AM, Coupet TA, Sentman CL. Bispecific T-cell engagers for cancer immunotherapy. Immunology and Cell Biology. 2015;93(3):290-296.
3. Huang H, Wei X. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases. Rheumatology and Immunology Research. 2025;5(4):209-216.
4. Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Cancer Discovery. 2016;6(6):664-679.

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